Adipocitocinas: uma nova visão do tecido adiposo

INTRODUÇÃO

Durante muitos anos o tecido adiposo foi considerado o mais importante órgão de armazenamento de energia do organismo humano. O excesso de energia consumido é convertido em moléculas de triacilgliceróis, sob ação do hormônio insulina, enquanto que na situação de restrição energética, os estoques de energia são rapidamente mobilizados, sob a influência das catecolaminas e outros hormônios lipolíticos^1,2.

À caracterização do tecido adiposo, fundamentalmente como um órgão de armazenamento de energia, vêm sendo sendo acrescidas, nos últimos 10 anos, propriedades distintas. A identificação da leptina, hormônio secretado pelos adipócitos, cujo efeito sobre o sistema nervoso central e a função endócrina, confere participação ativa no controle do dispêndio energético bem como do apetite, acrescentou às clássicas e reconhecidas funções do tecido adiposo no organismo humano, o papel de órgão multifuncional, produtor e secretor de inúmeros peptídeos e proteínas bioativas, denominadas adipocitocinas. Este conceito emergente define para o tecido adiposo importante função endócrina, mantendo intensa comunicação com os demais órgãos e sistemas orgânicos².

As adipocitocinas influenciam uma variedade de processos fisiológicos, entre eles, o controle da ingestão alimentar, a homeostase energética, a sensibilidade à insulina, a angiogênese, a proteção vascular, a regulação da pressão e a coagulação sanguínea. Alterações na secreção de adipocitocinas, conseqüentes à hipertrofia e/ou hiperplasia dos adipócitos, poderiam constituir situação relacionada à gênese do processo fisiopatológico da obesidade e suas complicações¹.

O tecido adiposo, enquanto órgão secretor, apresenta distintas peculiaridades, entre elas: 1) constitui tecido de ampla e variada distribuição orgânica, cuja característica compartimentalização individual, nem sempre apresenta conexão entre si. O(s) mecanismo(s) envolvido(s) com a atividade secretora dos adipócitos permanece(m) sob investigação, existindo dúvidas acerca dos processos humoral e/ou neural relacionados; 2) adipócitos maduros, pré-adipócitos, fibroblastos e macrófagos, representam os diferentes tipos de células que constituem o tecido adiposo e participam da sua função endócrina; 3) a capacidade metabólica do tecido adiposo varia em função da sua localização, subcutânea ou visceral, podendo contribuir de forma mais ou menos intensa para a secreção de adipocitocinas específicas³.

A literatura ainda oferece limitada informação a respeito dos mecanismos que explicam a associação da obesidade com o diabetes e outras doenças metabólicas e vasculares. Credita-se à elucidação das funções fisiológicas das adipocitocinas, a possibilidade de ampliar a compreensão dos referidos mecanismos, podendo representar avanço importante na prevenção e terapêutica daquelas doenças.

A presente comunicação pretende descrever as principais ações de algumas adipocitocinas relacionadas com a homeostase energética (leptina, adiponectina, resistina, proteína estimuladora de acilação (ASP), fator de necrose tumoral (TNF-a) e interleucina-6 (IL-6) e o sistema vascular (PAI-1 e angiotensinogênio). Foi realizada revisão criteriosa da literatura pertinente, buscando identificar as bases científicas que respaldam a caracterização do tecido adiposo branco como órgão endócrino. Foi utilizada a base de dados PubMed, incluindo estudos publicados entre 1994 e 2005, referentes às adipocitocinas secretadas pelo tecido adiposo e sua relação com o estabelecimento de doenças crônicas não transmissíveis. Buscou-se identificar estudos clínicos e experimentais com diferentes bases metodológicas. Os principais termos utilizados para a busca foram: adipose tissue, adipokines, leptin, adiponectin, resistin, TNF-a, obesity, insulin resistance, atherosclerosis.

ADIPOCITOCINAS E METABOLISMO ENERGÉTICO

Leptina

A leptina (do grego Leptos = magro) é uma proteína de 167 aminoácidos, produto do gene Ob, que foi inicialmente clonado e seqüenciado em camundongos e que se expressa principalmente no tecido adiposo branco. O gene Ob está presente, bem como sua seqüência está bastante conservada, em diversas espécies de vertebrados, incluindo o rato e o homem. Os teores circulantes são proporcionais à massa adiposa, apresentando-se elevados em animais obesos⁴. A identificação de uma mutação no gene Ob nos camundongos geneticamente obesos da linhagem ob/ ob (da qual deriva o nome deste locus gênico: Ob ou LEP) constituiu um marco no estudo do controle fisiológico do balanço energético e da fisiopatologia da obesidade.

Em 1997, Montague et al.⁵, ao estudarem duas crianças portadoras de obesidade mórbida que apresentavam concentrações séricas reduzidas de leptina, encontraram uma mutação envolvendo uma deleção no códon 133 do locus Ob. A obesidade severa presente nesses dois indivíduos, congenitamente deficientes em leptina, forneceu a primeira evidência genética de que essa adipocitocina seria um importante regulador do balanço energético na espécie humana. Entretanto, a procura de mutações do gene Ob em humanos obesos, portadores de obesidade simples, tem levado a resultados negativos⁶, muito embora mais recentemente, Farooqi et al.⁷ tenham verificado que crianças obesas, portadoras de deficiência congênita de leptina, quando tratadas com a proteína, reverteram o quadro de obesidade. Outras tentativas buscando a redução da ingestão alimentar e da massa corporal humana, por meio da administração diária de leptina, demonstraram-se ineficazes. Resultados satisfatórios foram obtidos somente a partir da oferta de doses muito elevadas⁸. De outro modo, a presença de teores circulantes elevados de leptina, indica que resistência à proteína desempenha papel importante na obesidade⁹ e o entendimento do mecanismo responsável pela resistência tem sido objeto de vários estudos. Nesse sentido, verificou-se que a ocorrência de mutações nos receptores de leptina imprime, tanto em roedores como em humanos, resistência aos efeitos do controle da ingestão de alimentos atribuídos a essa adipocitocina.

Estudos acerca da obesidade humana sugerem que a resistência poderia resultar ainda de um defeito no transporte da leptina ao sistema nervoso central¹⁰ ou também um defeito pós-receptor, levando a uma falha na ativação dos mediadores neuroendócrinos reguladores do peso corporal⁸. A base molecular da resistência à leptina, exceto mutações no receptor, permanece por ser determinada. Adicionalmente, a verificação da presença da proteína em animais e indivíduos sem sobrepeso, estendeu o reconhecimento da existência de uma importante função fisiológica da leptina no controle do balanço energético, da massa corporal bem como da função neuroendócrina¹¹. Várias outras ações fisiológicas vêm sendo atribuídas à leptina, entre elas, envolvimento na função reprodutiva¹², hematopoiese¹², angiogênese¹³, resposta imune¹⁴ e formação óssea¹⁵. De todo modo, reconhece-se que a região do cérebro associado ao controle central do balanço energético constitui o maior alvo dessa adipocitocina.

A leptina interage com diferentes sistemas neuroendócrinos centrais, envolvidos no controle da ingestão de alimentos, incluindo, por exemplo, o neuropeptídio Y (NPY), sintetizado no núcleo arqueado do hipotálamo, que constitui um potente estimulador da ingestão de alimentos¹⁶. Tanto deficiência como resistência à leptina causam superexpressão de NPY hipotalâmico, implicado na hiperfagia da obesidade¹⁷. Outro sistema regulador da homeostase energética envolve a insulina hipotalâmica. Concentração fisiológica de leptina inibe a secreção de insulina em ratos, cujo efeito parece ser mediado indiretamente via ação do sistema nervoso central¹⁸. Mais uma vez, tanto deficiência quanto resistência à leptina, em roedores obesos, está acompanhada de severa resistência à insulina.

Essa condição é rapidamente melhorada pela administração de leptina em ratos deficientes, até mesmo antes da redução do peso corporal. Muitos estudos têm demonstrado que a leptina tem ação direta e inibitória sobre a secreção de insulina¹⁹. A leptina poderia inibir a secreção de insulina pela ativação dos canais de potássio dependentes de ATP ou via interação com a sinalização da proteína AMP quinase A. Evidências adicionais sugerem que a leptina promove a oxidação de triacilgliceróis do tecido adiposo e reduz a acumulação de gordura, inibindo a lipogênese e estimulando a lipólise²⁰. A administração de leptina no músculo esquelético ativa a AMPK (5'-AMP proteína quinase ativada), levando à inibição da acetilcoenzima A carboxilase e a subseqüente estimulação da oxidação de ácidos graxos. A depleção de lipídeos no interior da célula muscular leva ao aumento da sensibilidade à insulina²¹. Nesse sentido, a administração de leptina tem sido proposta como um tratamento alternativo para melhorar a sensibilidade à insulina nos indivíduos diabéticos, entre os quais prevalece a ocorrência de teores reduzidos de leptina²². Adicionalmente, também foi demonstrado que a ação central da leptina mostra-se capaz de proporcionar glicemia normal, independentemente da insulina pancreática²³.

A leptina pode exercer, ainda, efeito hipoglicemiante, resultante da maior utilização periférica de glicose e do aumento da sensibilidade insulínica. A superexpressão de leptina no tecido hepático, obtida em modelo experimental, utilizando camundongos transgênicos, desenvolvido com a finalidade de explorar, in vivo, as conseqüências metabólicas do aumento da leptinemia, semelhante àquela verificada entre indivíduos obesos, promoveu aumento do metabolismo da glicose, com marcante decréscimo dos estoques de glicogênio hepático, acompanhado de ativação da sinalização insulínica no músculo esquelético e nos hepatócitos²⁴. De qualquer modo, entre indivíduos obesos, deficientes de leptina (com mutação no gene Ob), a homeostase glicêmica não se encontra alterada²⁵.