Mecanismo de ação dos AINEs

Mecanismo de ação dos AINEs
FARMACIA
Apesar do mecanismo de ação dos AINEs (Anti-inflamatórios não esteroides) não ser completamente conhecido, sabe-se que sua principal ação é inibir a síntese das prostaglandinas, fato este importante, mas não o único no fenômeno da inflamação.

VANE, em 1971, demonstrou que pequenas concentrações da aspirina inibiam a produção enzimática das prostaglandinas. Nessa época, havia alguma evidência de que as prostaglandinas participavam da patologia da inflamação e da febre e isto reforçou a hipótese de que a inibição da biossíntese poderia explicar algumas das ações clínicas desses medicamentos. Várias observações subsequentes reforçaram esse ponto de vista, incluindo a comprovação de que as prostaglandinas são liberadas sempre que as células são lesadas, que aparecem nos exsudados inflamatórios e que os AINEs inibem a biossíntese e liberação das prostaglandinas em todas as células testadas.

A primeira enzima na síntese das prostaglandinas é a cicloxigenase, que converte o ácido araquidônico nos intermediários instáveis PGG2 e PGH2. Atualmente, está demonstrado que existem dois tipos de cicloxigenase, conhecidas como cicloxigenase1 (COX-1) e cicloxigenase-2 (COX-2). A primeira é isomorfa constitutiva encontrada nos vasos sanguíneos, estômago e rins, enquanto que a COX-2 é induzida, no contexto inflamatório, pelas citocinas e mediadores da inflamação. O destino dos produtos da cicloxigenase (PGG2 e PGH2) varia entre os diferentes tecidos, dependendo das atividades enzimáticas metabolizantes destes compostos no tecido em questão.

O ácido araquidônico também pode ser convertido pela 12-lipoxigenase em 12-HPETE e 12-HETE ou, pela via da 5-lipoxigenage, em vários leucotrienos. A aspirina e os AINEs inibem a enzima cicloxigenase e a produção das prostaglandinas, mas não inibem as vias das lipoxigenases e, portanto, não suprimem a produção dos leucotrienos.

A aspirina modifica covalentemente a COX-1 e COX-2, resultando assim na inibição irreversível da atividade das cicloxigenases e a produção de prostaglandinas. Esta é uma diferença importante da aspirina, já que a duração de seus efeitos está relacionada à taxa de renovação das cicloxigenases nos diversos tecidos-alvo. As plaquetas são particularmente suscetíveis a esta inativação, já que elas possuem pouca ou nenhuma capacidade de biossíntese proteica e, portanto, não podem regenerar a enzima cicloxigenase plaquetária por todo o período de vida útil (8 a 11 dias). Nos seres humanos, uma dose diária de aspirina de apenas 40 mg é suficiente para produzir este efeito.

A grande maioria dos AINEs é de ácidos orgânicos e funcionam como inibidores competitivos reversíveis das atividades da cicloxigenase. Ao contrário da aspirina, cuja ação é determinada pela taxa de síntese de novas enzimas cicloxigenases, a duração da ação de todos os outros AINEs está relacionada principalmente à depuração farmacocinética dos medicamentos pelo organismo. Como ácido orgânico, estes compostos geralmente são bem absorvidos por via oral, ligam-se amplamente às proteínas plasmáticas e são excretados pela filtração glomerular ou secreção tubular.

É importante frisar que a COX-1 (mas não a COX-2) é expressa como isoforma constitutiva, dominante nas células epiteliais gástricas, e constitui a maior fonte da formação de prostaglandinas citoprotetoras. A inibição da COX-1 nesse local é tida como, em grande parte, a responsável pelos eventos gástricos adversos que complicam o tratamento com os AINEs, fornecendo assim a razão para o desenvolvimento de AINEs específicos para inibição da COX-2 (FitzGerald e Patrono, 2001). A maioria dos AINEs usados hoje em dia inibe não seletivamente as isoformas COX-1 e COX-2, ou possui seletividade moderada para a isoforma constitutiva COX-1. Uma exceção é a nabumetona, que inibe preferencialmente a COX-2, com incidência menor de efeitos colaterais ulcerogênicos.

Os AINEs, quando utilizados como analgésicos, geralmente são eficazes apenas para a dor leve e moderada. Eles são particularmente eficazes nas situações em que a inflamação dos receptores da dor aos estímulos mecânicos ou químicos normalmente indolores. Não alteram as dores provenientes de vísceras ocas.

Como antipiréticos, os AINEs reduzem a temperatura corpórea nos estados febris. A febre pode ser devido à infecção ou uma das sequelas da lesão tecidual, inflamação, rejeição de enxertos, câncer ou outras doenças. Um aspecto comum a todas estas condições é o aumento das citocinas como IL-1 e IL-2-6, INF- γ e TNF-α. As citocinas aumentam a síntese de PGE2 nas estruturas periventriculares que se situam na área hipotalâmica pré-óptica e nas suas proximidades, por meio do AMPc, esta prostaglandina estimula o hipotálamo a elevar a temperatura corporal , promovendo aumento da produção e redução da dissipação do calor. Os AINEs suprimem esta resposta inibindo a síntese da PGE2.

Existem divergências de opinião sobre se os AINEs podem ou não exercer outras ações que contribuem para seus efeitos terapêuticos. Apesar das múltiplas e claras evidências do poder inibitório dos AINEs sobre a síntese das prostaglandinas, o amplo aspecto de ação dos anti-inflamatórios não pode ser explicado apenas por este mecanismo, uma vez que no processo inflamatório estão implicados, além desta, uma série de outros eventos, de natureza diversa (Goodman &Gilman).

Outras ações são descritas por diferentes autores: bloqueio de substâncias farmacologicamente ativas (quininas, serotoninas, histaminas, etc.); estabilização das membranas lisossomais; inibição da síntese de mucopolissacarídeos; ativação dos componentes do complemento; e a modulação do equilíbrio imunológico (produção de imunoglobulinas e interleucinas).

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