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terça-feira, 1 de janeiro de 2008 - 00:00

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Biologia do Câncer

por: Colunista Portal - Educação

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Por Paulo Cesar Naoum


O câncer é uma doença genética porque as alterações ocorrem dentro de genes específicos, mas na maioria dos casos não se trata de doença herdada.


Em uma doença hereditária, o defeito genético está presente nos cromossomos de um dos pais (ou em ambos) e é transmitido para o zigoto. Por outro lado, as alterações genéticas que causam a maioria dos cânceres originam no DNA das células somáticas durante a vida da pessoa afetada. Por causa dessas alterações genéticas, as células cancerosas se proliferam incontrolavelmente, produzindo tumores malignos que invadem os tecidos saudáveis próximos às células tumorais. Durante o tempo em que o tumor permanece localizado, a doença pode ser tratada com drogas específicas ou curada por remoção cirúrgica do tumor. Entretanto, os tumores malignos tendem a se disseminarem, cujo processo é conhecido por metástase, onde grupos de células cancerosas “escapam” da massa tumoral e atingem a circulação sangüínea ou linfática, e se espalham para outros tecidos e órgãos, criando tumores secundários. A remoção cirúrgica desses tumores metastáticos é extremamente difícil, muitas vezes sem sucesso.


 Devido ao seu impacto na saúde e a esperança de que se pode desenvolver meios para a cura dos cânceres, muitas pesquisas tem sido desenvolvidas ao longo de décadas. Embora estes estudos tenham resultado em marcante conhecimento das bases celulares e moleculares do câncer, o impacto dos seus benefícios ainda é pequeno, quer na prevenção ou no aumento da sobrevida da maioria dos cânceres. Para se ter uma idéia desse processo, foram realizadas pesquisas sobre os principais casos de cânceres e suas relações com óbitos, durante todo o ano de 1997 nos Estados Unidos. Por meio desses dados é possível observar que o tipo mais prevalente de câncer (próstata) é um dos que menos causa a morte, onde a relação caso/óbito é de 7,73. Os cânceres mais graves cuja relação caso/óbito é próxima de 1,0 são os que acometem o pâncreas, o cérebro e os pulmões.

As informações sobre o comportamento das células cancerosas se baseiam em pesquisas de crescimento celular “in vitro”, usando meios de cultura apropriados. Há grandes diferenças entre os crescimentos de células normais e células tumorais. As células normais crescem e se espalham dispostas numa simples camada de células. As células tumorais crescem desordenadamente em agrupamentos. É, portanto, na disposição do crescimento celular que se fundamenta a principal diferença entre as células normais e cancerosas. Por outro lado, a capacidade de crescimento e divisão entre essas células não é muito diferente. Apesar disso, é importante considerar que ao contrário das células normais, as células malignas não respondem aos sinais de regulação para cessar o crescimento e a divisão celular e, assim, se acumulam e transformam-se em tumores.
 
O FENÓTIPO DE UMA CÉLULA CANCEROSA


Um grande número de diferenças estruturais e bioquímicas foi estabelecido entre células normais e cancerosas. Porém, há diferenças entre as próprias células cancerosas, fato que torna impossível descrever as propriedades típicas dessas células. O comportamento das células cancerosas é mais facilmente estudado quando as mesmas crescem em meios de cultura. As células cancerosas podem ser obtidas por remoção de um tumor maligno, dissociando-as e isolando-as do tecido, e cultivando-as em meios de cultura apropriados. Por outro lado, as células normais podem ser convertidas em células cancerosas por tratamento com substâncias químicas carcinogênicas, radiação e vírus tumorais. Essas células normais que foram transformadas “in vitro” podem causar tumores quando injetadas em animais.


As alterações são principalmente observadas dentro dos cromossomos das células cancerosas, bem como das “células transformadas” em cancerosas. As células normais mantêm seus cromossomos diplóides direcionados ao crescimento e divisão celular, tanto “in vivo” quanto “in vitro”. Em contraste, as células cancerosas freqüentemente têm aberrações cromossômicas, uma condição patológica conhecida por aneuploidia. Assim, os cromossomos diplóides de uma célula normal podem sofrer lesões, porém, antes que a célula sofra uma transformação em célula cancerosa, ocorre a ativação de proteínas específicas da célula que causam a sua eliminação, num processo conhecido por apoptose. Entretanto, a célula cancerosa freqüentemente falha na estimulação da apoptose, e dessa forma seus cromossomos se desorganizam com mais intensidade.


As mais notáveis alterações morfológicas que ocorrem no citoplasma de uma célula cancerosa envolvem o citoesqueleto. Enquanto uma célula normal contém organizada rede de microtúbulos, microfilamentos, e filamentos intermediários, o citoesqueleto da célula cancerosa é desorganizado e com redução de conteúdos dessas organelas. Muitas mudanças morfológicas também são observadas na superfície da célula, incluindo o aparecimento (ou desaparecimento) de componentes específicos. Algumas células cancerosas possuem novas proteínas de superfícies, conhecidas por antígenos associados a tumores, que induzem a formação de anticorpos específicos contra as células. Porém, quando as ações desses anticorpos se tornam insuficientes, as células cancerosas crescem em número e se tornam tumorais. Essas mudanças nas superfícies das células cancerosas alteram-lhes a adesividade para com outras células teciduais bem como com substratos não celulares (proteínas de adesão). Assim, a perda da adesividade permite que as células cancerosas se destaquem da massa tumoral e migram para outros tecidos e órgãos do corpo, cujo processo é conhecido por metástase.


Outras alterações importantes observadas em meio de cultura são as seguintes:


a) locomoção: as células normais deixam de se locomover quando se tornam cercadas pelas células vizinhas; as células cancerosas ignoram os sinais emitidos pelas células vizinhas e continuam suas atividades de locomoção;


b) fator de crescimento: as células normais dependem de fatores de crescimento presente no soro humano adicionado ao meio de cultura; as células cancerosas proliferam na ausência do soro, pois o ciclo celular não depende dos sinais transmitidos pelos fatores de crescimento aos receptores de superfície;


c) capacidade de divisão celular: as células normais têm capacidade limitada para divisão, após um número finito de divisões mitóticas elas sofrem o processo de decodificação que a impede de crescer e dividir; as células cancerosas são “imortais”, pois se dividem indefinidamente, devido à presença de telomerase nessa célula.


 
CAUSAS DE CÂNCER
 
A primeira observação de câncer relacionado com agentes ambientais foi feita em 1775 por Percival Pott, um médico inglês, em limpadores de chaminés que apresentavam altas prevalências de câncer na cavidade nasal e na pele do saco escrotal devido à fuligem. Posteriormente, com o desenvolvimento científico obteve-se o isolamento químico dos vários componentes da fuligem, que, ao serem aplicados em animais de laboratórios, mostraram ser carcinogênicos. Atualmente se sabe que há muitas substâncias químicas potencialmente carcinogênicas, além de radiações ionizantes e uma variedade de vírus capazes de estimular o desenvolvimento de câncer. Todos esses componentes tem propriedades comuns que alteram o genoma.


As principais substâncias químicas carcinogênicas, semelhantes àquelas da fuligem ou da fumaça do cigarro, podem ser diretamente mutagênica, ou convertida em componentes mutagênicos por enzimas celulares. Da mesma forma, as radiações ultravioletas, que são as principais causas de câncer de pele, são também muito mutagênicas.


Determinados tipos de vírus podem infectar células de vertebrados, transformando-as em células cancerosas. Esses vírus estão divididos em dois grandes grupos: vírus – DNA – tumorais e vírus – RNA – tumorais, cuja classificação se deve ao tipo de ácido nucléico encontrado no vírus. Entre os vírus com DNA capazes de transformar células normais em cancerosas estão os seguintes: polioma vírus, simian vírus 40 (SV40), adenovirus e vírus herpético.


Os vírus com material genético de ácido ribonucléico ou vírus – RNA têm estruturas similares ao vírus HIV, e aqueles capazes de causarem câncer estão sempre relacionados a doenças primárias, conforme mostra a tabela abaixo.


Doença primária do vírus  Câncer relacionado
Vírus da hepatite B  Câncer hepático
Papiloma vírus  Câncer cervical e
Câncer peniano
Vírus Epstein-Barr  Linfoma de Burkitt
Vírus Herpético  Sarcoma de Kaposi
Retrovírus HTLV-1  Leucemia Linfocítica T

Os vírus tumorais (DNA ou RNA) podem transformar as células infectadas em células cancerosas devido à liberação de proteínas virais que interferem nas atividades de regulação celular relacionadas ao crescimento das células.


Estudos epidemiológicos também mostram a intensa relação entre meio-ambiente e hábitos das pessoas com câncer. Assim, a poluição ambiental, o tipo de trabalho, em especial ambientes quimicamente poluídos, e o efeito cumulativo dos compostos e sub-compostos químicos, estão relacionados como principais causas de câncer. Há o consenso geral entre os epidemiologistas que alguns ingredientes na dieta, por exemplo, gordura animal e álcool, podem aumentar o risco de desenvolvimento de câncer, enquanto que certos componentes de frutas e vegetais podem reduzir o risco de câncer.


A relação entre composto químico e origem de câncer está bem exemplificada pela aflotoxina B, uma proteína tóxica encontrada em nozes e amendoins, responsável por alta incidência de câncer hepático em populações asiáticas que consomem este tipo de alimento. O componente químico da aflatoxina B causa a substituição da base nitrogenada guanina por timina (G ® T) no códon 249 que faz parte do gene supressor de tumor p53.

 Tabela 2 - Genes supressores de tumores GST relacionados como causas de câncer e síndromes herdadas.

GST Tumor Primário Síndrome Herdada
APC Colo-retal  Polipose adenomatosa familiar
BRCA-1 Mama  Câncer de mama familiar
NF-1 Neurofibroma  Neurofibromatose tipo-1
NF-2  Meningiomas  Neurofibromatose tipo-2
p16 (MTS1)  Melanoma  Melanoma familiar
p53  Sarcomas, linfomas, etc  Síndrome Li-Fraumeni

Tabela 3  - Relação entre proto-oncogene, tipo de lesão e tipo de câncer. 

Proto-oncogene Lesão não proto-oncogene  Neoplasia
Abl Translocação Leucemia mielóide crônica
bcl-2 Translocação Linfoma de células-B
CYCD-1 Translocação Ca de mama
Myc Translocação Linfoma de Burkitt
gip Mutação de ponto Ca de ovário e glândula adrenal
K-ras Mutação de ponto Leucemias agudas, Ca de tireóide e melanoma
myc Amplificação Ca de pulmão, mama e cervix
L-myc Amplificação Ca de pulmão
N-myc Amplificaçào Neuroblastoma

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS


Pui CH, Behm FG, Christ WM: Clinical and biologic relevance of immunologia marker
Studies in childhood acute lymphoblastic leukemia
. Blood 82:323, 1993. 
 
Karp G: Cell and Molecular Biology, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc. New York, 1999. 
 
Sandenberg A: The chromosomes in human leukemia.  Semin Hemat 23: 301, 1996.
Stiene-Martin EA, Steininger CAL, Koepke JÁ: Clinical Hematology, 2nd ed, Lippincott, New York, 1998.

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