Azitromicina

A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos
A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos

Farmácia

28/05/2009

Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas

A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é quimicamente diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de um átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A.

A azitromicina tem como mecanismo de ação a inibição da síntese proteica bacteriana através de sua ligação com a subunidade ribossômica 50S, impedindo assim, a translocação dos peptídeos.

A azitromicina demonstra atividade in vitro contra uma grande variedade de bactérias, incluindo:

Bactérias aeróbias Gram-positivas: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes (estreptococos beta-hemolíticos do grupo A), Streptococcus pneumoniae, estreptococos alfa-hemolíticos (grupo viridans) e outros estreptococos e Corynecbacterium diphtheriae.

A azitromicina demonstra resistência cruzada contra cepas Gram-positivas resistentes à eritromicina, incluindo Streptococcus faecalis (enterococos) e à maioria das cepas de estafilococos meticilino-resistentes.

Bactérias aeróbias Gram-negativas: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae , Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Shigella spp., Pasteurella spp., Vibrio cholerae e parahaemolyticus, Plesiomonas shigelloides. A atividade contra Escherichia coli, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Enterobacter spp., Aeromonas hydrophila e Klebsiella spp. é variável e testes de suscetibilidade devem ser realizados. Proteus spp., Serratia spp., Morganella spp. e Pseudomonas aeruginosa são frequentemente resistentes.

Bactérias anaeróbias: Bacteroides fragilis e Bacteroides spp., Clostridium perfringens, Peptococcus spp. e Peptostreptococcus spp., Fusobacterium necrophorum e Propionibacterium acnes.

Organismos de doenças sexualmente transmissíveis: a azitromicina é ativa contra Chlamydia trachomatis e também demonstra boa atividade contra Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae e Haemophilus ducreyi.

Outros organismos: Borrelia burgdorferi (agente da doença de Lyme), Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Campylobacter spp. e Listeria monocytogenes.

Patógenos oportunistas associados a infecções causadas pelo vírus HIV: Mycobacterium avium-intracellulare complex, Pneumocystis carinii e Toxoplasma gondii.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral em humanos, a azitromicina é amplamente distribuída pelo corpo; a biodisponibilidade é de aproximadamente 37. A azitromicina administrada sob a forma de cápsulas após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade reduzida no mínimo em 50. O tempo necessário para alcançar os picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.

Distribuição

Em estudos animais foram observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos. Em modelos experimentais, maiores concentrações de azitromicina são liberadas durante a fagocitose ativa do que pelos fagócitos não estimulados. Em modelos animais, isto resulta em altas concentrações de azitromicina sendo liberadas para os locais de infecção. Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de azitromicina nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma), indicando que o farmacose liga fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-alvo, assim como pulmões, amígdalas e próstata excede a CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500 mg.

Após administração oral de doses diárias de 600 mg a concentração plasmática média (Cmáx) foi de 0,33 µg/mL e 0,55 µg/mL nos dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração observado em leucócitos, no maior local de disseminação da Mycobacterium avium-intracellulare , foi de 252 µg/mL (± 49) e acima de 146 µg/mL (± 33) em 24 horas no estado de equilíbrio.

Eliminação
A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias. Aproximadamente 12 da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A excreção biliar constitui a principal via de eliminação da azitromicina como fármaco inalterado após a administração oral. Concentrações muito altas de azitromicina inalterada foram encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos formados por N- e O-desmetilação, por hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona e pela clivagem do conjugado de cladinose. A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da atividade microbiológica da azitromicina.
Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco
Idosos

Em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da área sob a curva (AUC) após um regime de 5 dias quando comparado ao de voluntários jovens (< 40 anos), mas este aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de dose não é recomendada.

Insuficiência Renal
A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência renal leve à moderada (taxa de filtração glomerular 10 – 80 mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de 1 g de azitromicina de liberação imediata. Diferenças estatisticamente significativas na AUC0-120 (8,8 µg.h/mL vs 11,7 µg.h/mL), Cmáx (1,0 µg/mL vs 1,6 µg/mL) e clearance renal (2,3 mL/min/kg vs 0,2 mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) e o grupo com função renal normal.

Insuficiência Hepática
Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B) não há evidência de uma alteração acentuada na farmacocinética sérica da azitromicina quando comparada a pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o clearance de azitromicina na urina parece estar aumentando, possivelmente para compensar o clearance hepático reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos
Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos, gânglios da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos, camundongos e cachorros após doses múltiplas de azitromicina. A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de ratos e cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina. A significância da descoberta para animais e para humanos não é conhecida.

Indicações
A azitromicina é indicada em infecções causadas por organismos suscetíveis, em infecções do trato respiratório inferior, incluindo bronquite e pneumonia, em infecções da pele e tecidos moles, em otite média aguda e infecções do trato respiratório superior incluindo sinusite e faringite / tonsilite (penicilina é o fármaco de escolha usual no tratamento de faringite devido a Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia da febre reumática). A azitromicina geralmente é efetiva na erradicação do estreptococo da orofaringe; porém dados que estabelecem a eficácia da azitromicina e a subsequente prevenção da febre reumática não estão disponíveis no momento.

Nas doenças sexualmente transmissíveis no homem e na mulher é indicado no tratamento de infecções genitais não complicadas devido a Chlamydia trachomatis. É também indicado no tratamento de cancro devido a Haemophilus ducreyi, e em infecções genitais não complicadas devido a Neisseria gonorrhoeae sem resistência múltipla. Infecções concomitantes com Treponema pallidum devem ser excluídas.
Contraindicações
A azitromicina é contraindicada a indivíduos com hipersensibilidade à azitromicina, eritromicina, a qualquer antibiótico macrolídeo, cetolídeo ou a qualquer componente da fórmula.

Reações Adversas
A azitromicina é bem tolerada, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais.

Em estudos clínicos foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:
Sanguíneo e Linfático: episódios transitórios de uma leve redução na contagem de neutrófilos foram ocasionalmente observados nos estudos clínicos, embora uma relação causal com a azitromicina não tenha sido estabelecida.

Ouvido e Labirinto: disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido, foram relatados por pacientes recebendo azitromicina. Muitos desses eventos foram associados ao uso prolongado de altas doses em estudos clínicos. Nos casos em que informações de acompanhamento estavam disponíveis, foi observado que a maioria desses eventos foi reversível.
Gastrintestinal: náusea, vômito, diarreia, fezes amolecidas, desconforto abdominal (dor/cólica) e flatulência.
Hepatobiliar: disfunção hepática.
Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo rash e angioedema.

Em experiência pós-comercialização, foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:
Infecções e Infestações: monilíase e vaginite.
Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia.
Sistema Imunológico: anafilaxia (raramente fatal).
Metabolismo e Nutrição: anorexia.
Psiquiátrico: reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.
Sistema Nervoso: tontura, convulsões (assim como outros macrolídeos), cefaleia, hiperatividade, parestesia, sonolência e desmaio. Casos raros de distúrbio de paladar/olfato e/ou perda foram relatados. No entanto, não foi estabelecida relação de causalidade.

Ouvido e Labirinto: vertigem.
Cardíaco: palpitações e arritmias incluindo taquicardia ventricular (assim como ocorre com outros macrolídeos) foram relatadas. Há relatos raros de prolongamento QT e torsades de pointes. A relação causal entre a azitromicina e esses efeitos não foi estabelecida.

Gastrintestinal: vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), dispepsia, constipação, colite pseudomembranosa, pancreatite e raros relatos de descoloração da língua.

Hepatobiliar: hepatite e icterícia colestática foram relatadas, assim como casos raros de necrose hepática e insuficiência hepática, a qual raramente resultou em morte. Contudo, a relação causal não foi estabelecida.

Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas, incluindo prurido, rash, fotossensibilidade, edema, urticária e angioedema. Foram relatados raros casos de reações
dermatológicas graves, incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Musculoesquelético e Tecido Conjuntivo: artralgia.
Renal e Urinário: nefrite intersticial e disfunção renal aguda.
Geral: foi relatado astenia (embora a relação causal não tenha sido estabelecida), cansaço, mal-estar.*

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