Fluconazol

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Farmácia

28/05/2009

Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas
O fluconazol, um membro da classe dos agentes antifúngicos triazólicos, é um inibidor potente e específico da síntese fúngica de esteroides.


A administração oral de fluconazol demonstrou ter atividade em uma variedade de modelos animais com infecção fúngica. Foi demonstrada atividade contra micoses oportunistas, tais como infecções por Candida spp., incluindo candidíase sistêmica em animais imunocomprometidos; com Cryptococcus neoformans, incluindo infecções intracranianas; com Microsporum spp. e com Trichophyton spp. O fluconazol também se mostrou ativo em modelos animais de micoses endêmicas, incluindo infecções com Blastomyces dermatitides, com Coccidioides immitis, incluindo infecções intracranianas e com Histoplasma capsulatum em animais normais ou imunodeprimidos.


Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies de Candida que não C. albicans, as quais muitas vezes não são suscetíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida krusei). Esses casos podem requerer terapia antifúngica alternativa.


O fluconazol é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico P450. Uma dose diária de 50 mg de fluconazol por até 28 dias demonstrou não afetar as concentrações plasmáticas de testosterona nos homens ou as concentrações de esteroides em mulheres em idade reprodutiva. O fluconazol em doses de 200 a 400 mg diários não afeta de modo clinicamente significante os níveis de esteroides endógenos ou a resposta estimulada do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) em voluntários sadios do sexo masculino. Estudos de interação com antipirina indicam que o fluconazol em dose única ou doses múltiplas de 50 mg não afeta o metabolismo da mesma.

Propriedades Farmacocinéticas
Após administração oral, o fluconazol é bem absorvido e os níveis plasmáticos e de biodisponibilidade sistêmica estão acima de 90 dos níveis obtidos após administração intravenosa. A absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4-5 dias com doses únicas diárias, são alcançados 90 dos níveis de equilíbrio (steady state).


A administração de uma dose maciça (no primeiro dia) equivalente ao dobro da dose diária usual atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90 dos níveis de equilíbrio (steady state) no segundo dia. O volume aparente de distribuição aproxima-se do volume total corpóreo de água. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11-12).


O fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de fluconazol na saliva e escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica os níveis de fluconazol no liquor são aproximadamente 80 dos níveis plasmáticos correspondentes.


Altas concentrações de fluconazol na pele, acima das concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo, derme, epiderme e suor écrino. O fluconazol acumula no extrato córneo. Durante o tratamento com dose única diária de 50 mg, a concentração de fluconazol após 12 dias foi de 73 µg/g e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de 5,8 µg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a concentração de fluconazol no extrato córneo no 7º dia foi de 23,4 µg/g e 7 dias após a segunda dose, a concentração ainda era de 7,1 µg/g.


A concentração de fluconazol nas unhas após quatro meses de dose única semanal de 150 mg foi de 4,05 µg/g em unhas saudáveis e de 1,8 µg/g em unhas infectadas e o fluconazol era ainda detectável em amostras de unhas 6 meses após o término do tratamento.


A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80 da dose administrada encontrada como fármaco inalterado na urina. O clearance do fluconazol é proporcional ao clearance da creatinina. Não há evidência de metabólitos circulantes.


A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única para candidíase vaginal e dose única diária ou semanal para outras indicações.
Farmacocinética em Idosos
Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65 anos de idade ou mais, recebendo dose única oral de 50 mg de fluconazol . Dez desses indivíduos receberam diuréticos concomitantemente. A Cmáx foi de 1,54 mcg/mL e ocorreu 1,3 horas após a administração. A AUC média foi de 76,4 ± 20,3 mcg.h/mL e a meia-vida terminal média foi de 46,2 horas. Esses valores dos parâmetros farmacocinéticos são maiores do que os valores análogos relatados em voluntários jovens, normais e do sexo masculino. A coadministração de diuréticos não alterou significativamente a AUC ou a Cmáx. Além disso, o clearance de creatinina (74 mL/min), a porcentagem de fármaco inalterado recuperado na urina (0-24 hs, 22) e o clearance renal de fluconazol estimado (0,124 mL/min/kg) para os indivíduos idosos geralmente foram menores do que aqueles encontrados nos voluntários jovens.


Assim, a alteração da disposição de fluconazol em indivíduos idosos parece estar relacionada à redução da função renal característica deste grupo. Um comparativo da meia-vida de eliminação terminal versus o clearance de creatinina de cada indivíduo comparado com a curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina derivado de indivíduos normais e indivíduos com variação no grau de insuficiência renal indicaram que 21 de 22 indivíduos caíram dentro da curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina (limite de confiança de 95). Esses resultados são consistentes com a hipótese de que valores maiores para os parâmetros farmacocinéticos observados em pacientes idosos comparados com voluntários jovens normais do sexo masculino são devido à redução da função renal que é esperada nos pacientes idosos.


Dados de Segurança Pré-Clínicos
Toxicidade na reprodução

Eventos adversos fetais foram observados em animais somente com níveis altos de doses associados com toxicidade maternal. Não houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg. Aumentos de variantes anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo de ossificação no feto foram observados com doses de 25 e 50 mg/kg ou doses maiores. Com doses variando de 80 mg/kg (aproximadamente 20 a 60 vezes a dose recomendada para humanos) a 320 mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e anormalidades fetais incluíram ondulação de costelas, fissura palatina e ossificação craniofacial anormal. Esses efeitos são consistentes com a inibição da síntese de estrógeno em ratos e podem ser resultado dos conhecidos efeitos de queda de estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante o parto.
Carcinogênese
O fluconazol não apresentou qualquer evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por 24 meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2-7 vezes maiores que a dose recomendada para humanos). Ratos machos tratados com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência de adenomas hepatocelulares.


Mutagênese

O fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para mutagenicidade em 4 cepas de S. typhimurium e na linhagem de linfoma L5178Y de camundongos. Estudos citogenéticos in vivo (células da medula óssea de murinos, seguido de administração oral de fluconazol) e in vitro (linfócitos humanos expostos a 1.000 µg/mL de fluconazol) não demonstraram evidências de mutações cromossômicas.


Alterações na Fertilidade

O fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com doses diárias de 5, 10 ou 20 mg/kg ou doses parenterais de 5, 25 ou 75 mg/kg, embora o início do trabalho de parto tenha sido levemente retardado com doses orais de 20 mg/kg. Em um estudo perinatal intravenoso com ratos e doses de 5, 20 e 40 mg/kg, foram observados distocia e prolongamento do parto em algumas fêmeas com dose de 20 mg/kg (aproximadamente 5-15 vezes maior que a dose recomendada para humanos) e 40 mg/kg, mas não com 5 mg/kg. Os distúrbios no parto foram refletidos por um leve aumento no número de filhotes natimortos e redução da sobrevivência neonatal nestes níveis de dose. Os efeitos no parto em ratos se mostraram consistentes com a propriedade espécie-específica de diminuir o estrógeno, produzida por altas doses de fluconazol. Esta modificação hormonal não foi observada em mulheres tratadas com fluconazol.


Indicações
O tratamento pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de cultura ou outros testes laboratoriais sejam conhecidos. Entretanto, assim que estes resultados forem disponíveis, o tratamento anti-infeccioso deve ser ajustado adequadamente.


O fluconazol está indicado para o tratamento das seguintes condições:
Candidíase vaginal aguda e recorrente e balanites por Candida, bem como profilaxia para reduzir a incidência de candidíase vaginal recorrente (3 ou mais episódios por ano).

Dermatomicoses, incluindo Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea unguium (onicomicoses) e infecções por Candida.
Contraindicações
O fluconazol é contraindicado a pacientes com conhecida sensibilidade ao fármaco, a compostos azólicos ou a qualquer componente da fórmula. A coadministração com terfenadina é contraindicada a pacientes recebendo doses múltiplas de fluconazol de 400 mg (por dia) ou mais, baseada em um estudo de interação com doses múltiplas. A coadministração de cisaprida é contraindicada a pacientes recebendo fluconazol (vide Interações Medicamentosas).


Reações Adversas
O fluconazol geralmente é bem tolerado. Os efeitos indesejáveis mais comumente observados durante estudos clínicos e associadas ao Zoltec® 150 mg com incidência maior ou igual a 1 são:
Sistema Nervoso: cefaleia;
Gastrintestinal: dor abdominal, diarreia, flatulência, dispepsia, náusea;
Hepatobiliar: toxicidade hepática incluindo casos raros de fatalidades, elevação dos níveis de fosfatase alcalina, bilirrubina, TGO e TGP;
Pele e Tecido Subcutâneo: rash.
Em alguns pacientes, particularmente aqueles com enfermidades de base graves, tais como AIDS e câncer, foram observadas alterações nos resultados dos testes das funções hematológica e renal e anormalidades hepáticas (vide 'Advertências') durante o tratamento com fluconazol e agentes comparativos; entretanto o significado clínico e a relação com o tratamento são incertos.
Além disso, os seguintes efeitos indesejáveis ocorreram durante o período pós-comercialização:
Sanguíneo e Linfático: leucopenia incluindo neutropenia, agranulocitose, trombocitopenia;
Sistema Imunológico: anafilaxia (incluindo angioedema, edema facial, prurido, urticária);
Metabólico e Nutricional: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia;
Sistema Nervoso: tontura, convulsões, distúrbio de paladar;
Cardíaco: prolongamento do intervalo QT, torsade de pointes (vide 'Advertências');
Gastrintestinal: vômito.
Hepatobiliar: insuficiência hepática, hepatite, necrose hepatocelular, icterícia;
Pele e Tecido Subcutâneo: alopecia, distúrbios esfoliativos da pele incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.*

Esta apresentação reflete a opinião pessoal do autor sobre o tema, podendo não refletir a posição oficial do Portal Educação.


Colunista Portal - Educação

por Colunista Portal - Educação

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