Efeito do (HAART) nas manifestações orais em pacientes com AIDS

Efeito do (HAART) nas manifestações orais em pacientes com AIDS
ODONTOLOGIA
INTRODUÇÃO
Vários anos se passaram desde que se reconheceram os primeiros casos de AIDS em 1981, onde se identificou o agente causal em 1983, um retrovírus humano que passou a ser denominado de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)18, 19, 27. Nos EUA, o vírus levava o paciente a óbito em curto espaço de tempo, já hoje, devido a novas estratégicas terapêuticas houve aumento do tempo de vida pós-contágio. Essas estratégias terapêuticas não se restringem ao vírus, mas também no controle das infecções oportunistas1, 16.

Podemos observar uma notável distinção entre infecção pelo HIV e o desenvolvimento do quadro denominado AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida). A história natural da infecção passa por três estágios, sendo uma fase aguda ou de soroconversão, uma fase assintomática e por fim uma fase sintomática. A fase sintomática é que se caracteriza realmente como sendo o quadro de AIDS, devido ao aparecimento das infecções oportunistas1, 7. Na fase aguda da infecção, pode se observar sintomatologia e manifestações variadas que podem se assemelhar a um quadro gripal ou a uma mononucleose 20.

A AIDS é causado pelo HIV do tipo 1 e 2, que são retrovírus RNA, que possuem o poder de infectar LT CD4+, levando a depressão dos mesmos devido a lise celular sofrida na liberação dos novos vírus. A contagem de LT CD4+ não busca a existência de HIV, mas é usada como ferramenta para o monitoramento da função do sistema imunológico em pessoas com HIV positivo, sendo que a contagem baixa pode está associada a diversas condições 1, 24, 28, 30, 31.

As técnicas utilizadas para diagnóstico da infecção pelo HIV se baseiam na detecção de anticorpos anti-HIV. Eles aparecem no sangue do indivíduo infectado de 3 a 12 semanas após a infecção. O período compreendido entre o momento da infecção e o aparecimento de anticorpos anti-HIV (em quantidade suficiente para ser detectada pelos exames laboratoriais) é denominado “janela imunológica”3, 7, 24, 30. Os principais testes utilizados para diagnosticar a infecção serão descritos a seguir:

• ELISA (Enzyme–Linked Immunosorbent Assay): geralmente é o primeiro teste a ser realizado. Amplamente utilizado devido a sua elevada sensibilidade, custo relativamente baixo e facilidade de execução.

• Western Blot: é considerado o padrão de referência internacional para confirmação de resultados. Trata-se de um ensaio de execução simples, mas de custo elevado.

• Testes rápidos: geralmente dispensam a utilização de equipamentos para a sua realização, sendo de fácil execução e leitura visual. São executados em tempo inferior a 30 minutos. São úteis em casos de acidentes ocupacionais, quando é necessária a obtenção rápida da sorologia do paciente-fonte.

Apesar de todas as pesquisas já realizadas sobre a infecção pelo HIV, hoje não se possui uma cura, porém se desenvolveu tratamentos que levam o paciente a uma melhor qualidade de vida, esses se baseiam no uso de coquetéis, que fazem acréscimos da contagem de LT CD4+ juntamente com a redução na carga viral20.

Desde os primeiros anos do surgimento da infecção, se procurou desenvolver estratégias de tratamento especifico, sendo que no inicio a patogênese das imunodeficiências não eram bem conhecidas, sendo os tratamentos centrados em imunomoduladores e imunoestimuladores. Ainda que a imunoterapia seguisse evoluindo como estratégia terapêutica, alguns compostos como a Interleucina 2 (IL2) passou a ser utilizada em associação com a terapia antiretroviral, apresentando certa utilidade clínica. Com o conhecimento da biologia do HIV e do funcionamento das imunodeficiências através do conhecimento dos seus mecanismos durante a infecção pelo vírus, tendo a replicação como papel fundamental, favoreceu as estratégias terapêuticas que atuam mediante a inibição da replicação viral, sendo o AZT o primeiro composto a demonstrar eficácia, atuando na inibição da enzima transcriptase reversa. Porém, a limitada eficácia e curta duração observada no tratamento monoterápico com AZT, colocou em questionamento o benefício da terapia antiretroviral, principalmente em pacientes assintomáticos18.

Seguido a este veio outros inibidores de transcriptase reversa, só que não análogos de nucleosídeos, já no final dos anos noventa foi introduzido vários outros agentes terapêuticos, esses inibidores de protease, ponto esse importante no prognóstico da doença, associando-se com os demais fármacos mencionados e desse modo surge o conceito de terapia antiretroviral de alta atividade (HAART)5.

Há um grande receio entre os profissionais que lidam com o HIV/AIDS, mais precisamente com o seu tratamento, essa angústia diz respeito à crescente resistência do vírus ao tratamento com drogas antirretrovirais potentes. Como exemplo desse evento preocupante, temos que um estudo realizado no Brasil com 500 pacientes da Rede Nacional de Genotipagem (Renageno) foi encontrado que apenas 7% não apresentavam resistência a nenhum dos antirretrovirais, já em outro estudo na Escola Paulista d Medicina o resultado foi ainda mais preocupante, sendo encontrado não resistência em apenas 1% (27).

Como já mencionado anteriormente, os tratamentos existentes são compostos por mais de um medicamento, tendo como objetivo a redução da carga viral e a diminuição dos danos causados no sistema imunológico do paciente. Esse Tratamento com várias drogas recebe popularmente o nome de Coquetel, levando a uma elevação da contagem da LT CD4+, o que levará a uma redução nos títulos de RNA do HIV3.

As pesquisas científicas tiveram um grande avanço, o que veio a possibilitar o aparecimento de uma terapêutica, que demonstrou um aumento da sobrevida dos pacientes infectados. Com o início desse tratamento antirretroviral no ano de 1996, a base do HAART, teve como efeito uma significante diminuição da mortalidade causada pela infecção pelo HIV. Esse tratamento mudou o perfil clínico da infecção pelo HIV a partir de uma doença letal subaguda para uma doença crônica ambulatorial. O objetivo da terapia não é eliminar a infecção por HIV, mas de fazer com que esse atinja níveis indetectáveis, sendo que esse fenômeno tem sido demonstrado quando se obtêm um aumento significativo de células CD4+ 32.
Porém o uso prolongado de tais medicamentos podem resultar num quadro que todos conhecemos, ele podem em algum momento parar de funcionar, podendo ocorrer a chamada resistência, que pode está relacionada a falha terapêutica, ou seja, está associada a falta de adesão do paciente ao correto uso do tratamento, outra forma dessa resistência ocorrer é através da resistência que o vírus pode adquirir depois de entrar em contato com as drogas inúmeras vezes27.

Contrastando com os benefícios do tratamento antirretroviral, há 3 situações clínicas que estão associadas a terapêutica para o tratamento da SIDA: As complicações metabólicas associadas com HAART; as interações entre drogas antirretrovirais e tratamentos para infecções oportunistas e secundárias para a inumomodulação farmacocinética e farmacodinâmica que partilham estes mecanismos complexos e, finalmente, a resistência a medicamentos antirretrovirais levando ao surgimento de variantes resistentes do vírus6, 29.

Os antirretrovirais podem causar efeitos colaterais, o que dificulta a aderência dos pacientes ao tratamento, sendo que esses efeitos podem envolver diretamente a cavidade oral como aparecimento de úlceras bucais, xerostomia, hiperglicemia, alterações hematológicas (anemia, neutropenia) e parestesias periorais. Com relação às interações medicamentosas, algumas drogas inibem enzimas do sistema citocromo P450, responsável pela metabolização de diversas drogas. Isso leva a um aumento no nível sanguíneo de certas substâncias, inclusive algumas usadas na Odontologia, onde podemos citar a lidocaína, dexametasona e metronidazol, que podem ficar aumentados, sendo necessária uma observação na prescrição desses compostos2, 14, 25.



REVISÃO DE LITERATURA

Manifestações orais

O número de manifestações orais associadas à infecção pelo HIV é muito grande, estando diretamente ligadas a fatores como o grau de comprometimento imunológico, uso de antirretrovirais, higiene oral entre outros. As manifestações orais associado à infecção por HIV se dividem em 5 grupos, sendo: as infecções fúngicas, as infecções bacterianas e as infecções virais, neoplasias e outras manifestações. Carvalho (2005) menciona a candidíase como a manifestação oral mais comum, ela se caracteriza como uma infecção fúngica comumente causada pelo fungo Candida albicans, podendo se apresentar na forma de placa eritematosa, pseudomembranosa ou na forma de queilite angular.

O papel do cirurgião-dentista é de importância fundamental, tendo em vista que é na cavidade oral que surgem os primeiros sinais e manifestações associadas a AIDS, onde o paciente se insere como um cliente comum em consultórios odontológicos, sendo que o dentista tem que promover uma melhoria na saúde bucal desses pacientes, de modo a permitir uma melhor qualidade de vida1.
Num estudo realizado por Zulema (2006) em dois momentos (1988-1996 / 11997-2004) foi observado que no primeiro momento teve-se a candidíase eritematosa como a mais comum, tendo uma prevalência de 30,3%, porém no segundo momento se mostrou como a lesão mais comum a úlcera aftosa recidivante, sendo encontrada prevalência de 44,2%, com uma significante diminuição dos casos de candidíase eritematosa.

Segundo Miziara (2004) as manifestações orais mais fortemente associadas à infecção pelo HIV são: a candidíase oral, a leucoplasia pilosa, o sarcoma de Kaposi, o linfoma não-Hodgkin, o eritema gengival linear, gengivite ulcerativa necrotizante e periodontite ulcerativa necrotizante, sendo encontrado em aproximadamente 60% dos infectados pelo vírus HIV e em 80% dos que já se encontram no estágio da AIDS.

Miziara (2005) relata que episódios severos de Estomatite aftóide recidivante (EAR) tem sido descritos em paciente portadores da infecção por HIV. A EAR é uma entidade mordida que se caracteriza pelo aparecimento de úlceras dolorosas na mucosa bucal não queratinizada, podendo apresentar tamanhos e durações variáveis. O seu aparecimento está associado ao estado imunitário do paciente. Cabe destacar que as novas drogas usadas no tratamento da infecção por HIV têm prolongado a sobrevida dos pacientes como também sua qualidade de vida, porém o diagnóstico e tratamento é um desafio que não deve ser desprezado.

Tovar (2006) em um estudo realizado com 59 crianças foi observado como resultado a candidíase oral como a mais prevalente, tendo os subtipos pseudomembranosa e quelitte angular 54,4% e 50,8%, respectivamente. Como outras manifestações orais mais comuns foram encontradas a gengivite com 42,4%, Eritema gengival linear com 32,2% e o vírus do Herpes Simples com 22%.

A maioria dos sujeitos infectados pelo HIV apresenta alguma manifestação de cabeça e pescoço, tendo as manifestações orais como as principais. O aparecimento dessas manifestações orais indica uma maior susceptibilidade ao aparecimento de outras infecções oportunistas e a alta probabilidade de uma rápida progressão da AIDS, existindo uma forte relação entre o aparecimento de manifestações orais com a diminuição da contagem de células CD4+ e os altos níveis de carga viral4.

Durante a análise de pessoas assintomáticas em risco ou em pacientes que apresentam com queixa específica lesões da mucosa oral, os profissionais de saúde podem detectar sinais consistentes com imunossupressão subjacente. Em estudos com adultos norte-americanos e europeus têm sido relatados que a presença de Candidose Oral, Leucoplasia e o sarcoma de Kaposi, sugerem fortemente a infecção pelo HIV na ausência de farmacoterapia imunossupressora sistêmica 8, 9, 10, 11, 17, 26. Isto levou à definição de consensos para lesões orais associadas à infecção pelo HIV12.
Efeitos do HAART sobre as lesões orais associadas ao HIV/AIDS
Vírus da imunodeficiência humana (HIV), os inibidores da protease (IP) usados em combinação com outros medicamentos antirretrovirais têm tido um impacto dramático sobre a epidemia do HIV em países em desenvolvimento. Recentes estudos demonstraram diminuição da morbidade e taxas de mortalidade entre os pacientes HIV+, em grande parte por causa das terapias antirretrovirais combinadas contendo drogas IP23. Estas terapias de combinação potente, também chamadas de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), provaram ser eficazes no plasma, suprimindo a carga viral abaixo do limite detectável, causando gradual elevação na contagem de células CD4, resultando em uma melhor situação para os pacientes. O aparente sucesso dos ensaios clínicos de saquinavir e 3 outras drogas desta classe levou a uma aprovação rápida de ritonavir, indinavir, e mesilato de nelfinavir. HAART tornou-se o padrão de atendimento para pessoas com o avanço da infecção pelo HIV. Uma ou mais drogas da classe IP combinadas com análogos de nucleosídeos (AN), como a lamivudina, zidovudina, estavudina e, ocasionalmente, um não-nucleosídeo inibidor da transcriptase reserva (NNRTI), como a nevirapina ou efavirenz, constituem a maioria dos regimes HAART. NNRTIs usados em combinação com 2 AN também pode ser considerados altamente eficazes terapias. Entretanto, a experiência de longo prazo com estes agentes como HAART é mais limitada24.

As drogas antirretrovirais aumentam a contagem de células T CD4 +, diminuição da carga de HIV RNA viral e resultam em uma diminuição da frequência e severidade de doenças oportunistas13.

A diferença mais dramática entre os períodos de uso de HAAT é o aumento da utilização de terapia antirretroviral, incluindo medicamentos PI. Estas combinações de novas drogas têm se mostrado eficazes na redução da replicação viral, que muitas vezes resulta em aumentos na contagem de CD4, em média, mais de 100 células/mm324.

As lesões orais são características importantes da infecção pelo HIV. A introdução da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) tem sido acompanhada por relatos de uma diminuição da frequência de muitos dos eventos secundários causados pela infecção pelo HIV, incluindo algumas lesões orais13.

HAART se mostrou eficiente para produzir um melhoramento in vitro na função dos linfócitos T e na resposta linfoproliferativa específica para certos antígenos microbianos. As lesões orais fortemente associadas com o HIV, como a Leucoplasia e a Candidíase Oral, Sarcoma de Kaposi, Doença Periodontal Necrosante também estão fortemente associados com contagens de CD4 reduzidas. A observação da recente redução na prevalência de lesões orais que são parcialmente imune-mediadas parece relacionado com o uso de HAART, pois esse pode restaurar as contagens de CD4, e estes linfócitos CD4 são importantes na defesa do hospedeiro contra organismos oportunistas, tais como o vírus Epstein-Barr, agente etiológico da Leucoplasia e espécies de Candida24.
Um estudo com uma amostra de 250 pacientes HIV+ na Carolina do Norte - EUA demonstrou que indivíduos com Leucoplasia oral foram 2 vezes mais propensos e aqueles com Candidíase Oral foram 1,5 vezes mais propensos a ter carga viral ≥ 20.000 cópias / ml do que os indivíduos sem essas lesões orais, independente da contagem de células CD4 e da terapia antirretroviral. Além disso, uma população de estudo de 104 pacientes italianos infectados pelo HIV mostrou que a presença de uma ou mais lesões orais fortemente associadas com o HIV, inclusive a Leucoplasia, Eritema Gengival Linear, Gengivite Necrosante Ulcerativa, Periodontite Necrosante Ulcerativa ou Candidíase Oral, teve uma forte correlação com a maior média da carga viral do HIV. Estudos de ambas as Américas e Europa relataram uma diminuição da frequência de infecções relacionadas com manifestações orais de 10 a 50% após a introdução da HAART24.

HAART desempenha um papel importante no controle da ocorrência de Candidose oral. Estudos prospectivos e um estudo retrospectivo único mostram reduções significativas na incidência de Candidose oral após o início do HAART. A Terapia com Inibidor da protease (PI) demonstrou diminuição da frequência e da ocorrência de Candidose oral em indivíduos infectados pelo HIV. A capacidade de PI para inibir a infecção pode estar relacionada às similaridades entre as proteases aspárticas secretadas pela Cândida e de proteases do HIV, e, da inibição de ambos por inibidores de protease15.

Em populações da Alemanha e México, com alta prevalência de Leucoplasia, uma diminuição significativa após o início do HAART prospectivo foi demonstrado, mas isso não foi demonstrada em mulheres matriculadas no WIHS. Um estudo transversal na América do Norte encontrou uma prevalência significativamente menor de Leucoplasia23.

Ao contrário de outras manifestações bucais do HIV, um aumento da prevalência de verrugas orais em indivíduos em tratamento com HAART foi relatado a partir de estudo nos EUA e Reino Unido13, 14,23. No entanto, em uma população mexicana, as taxas de detecção de verrugas orisl semelhantes foram documentadas em pacientes em HAART, em comparação com aqueles que não estão em terapia23.

O desenvolvimento de HPV relacionados com lesões da mucosa bucal em indivíduos infectados pelo HIV pode está relacionada a uma diminuição da carga viral do HIV e/ou contagem de células CD4 +. O mecanismo pelo qual uma redução na carga viral pode levar a um aumento do risco de verrugas oral permanece obscura15.

Doença de glândulas salivares relacionados ao HIV mostra-se como uma tendência de prevalência crescente nos EUA e Europa13, 23, porém esta não foi apoiada por estudos no México. Mulheres infectadas pelo HIV têm um risco significativamente maior de xerostomia e hipofunção das glândulas salivares que mulheres não-infectadas, e HAART é um fator de risco para estas condições15.
REFERÊNCIAS
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32 Zulena C, Fonio S, Micinquevich S. Lesions estomatológicas em pacientes VIH-1 reactivos: comparación de proporción em dos poblaciones independientes. Av Odontoestomatol: 2006; 22(4).

Thiago Fernando de Araújo Silva
Mestrando do Programa de Pós Graduação em Saúde e Sociedade da Universidade do Estado do Rio Grande do Norte - UERN, com linha de pesquisa em Diagnóstico, Clínica e Terapêutica no Processo Saúde/Doença na Sociedade, tendo com tema de pesquisa Clínicas Odontológicas: Oclusão e DTM. Aperfeiçoamento em Andamento na área de Cirurgia Oral pelo Centro de Pós-Graduação em Odontologia.
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