Modificação Molecular

Modificação Molecular
FARMACIA
O químico medicinal dispõe de diversas estratégias de modificação molecular que serão discutidas, dentre elas estão: o bioisosterismo, a simplificação molecular, a latenciação de fármacos e a hibridação molecular. Estas estratégias são de estrema importância para a descoberta de novos fármacos.

Na descoberta de novos fármacos, o bioisosterismo ocupa lugar de destaque por sua enorme versatilidade.

Bioisosterismo é um conceito que se refere a substancias ou subunidades estruturais de compostos bioativos que apresentem volumes moleculares, formas, distribuições eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes, capazes principalmente de apresentarem propriedades biológicas similares.

O bioisosterismo é uma estratégia de modificação molecular de um protótipo baseada na troca de fragmentos moleculares que apresentem propriedades físico-químicas similares, como por exemplo, a acidez. A aplicação do bioisosterismo pode estar relacionada a fase farmacocinética (modulando as propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação) e a fase farmacodinâmica, visando sua otimização. Uma das motivações para o emprego desta técnica de modificação molecular pode estar relacionada à melhoria do perfil farmacodinâmico de um composto hit a partir de screening cego in vitro de uma quimioteca de milhares de substancias, visando transformá-lo em um candidato a fármaco mais potente e seguro.

Outra motivação para o emprego desta técnica é a necessidade de ultrapassar barreiras patentárias de determinada substancia de interesse terapêutico, sendo bastante utilizada por grupos de pesquisa de laboratórios industriais na busca de uma nova substancia análoga a um fármaco inovador de uma empresa farmacêutica concorrente.

Para aplicação do bioisosterismo de forma segura, de maneira a não prejudicar os efeitos farmacológicos de uma determinada substancia, é necessário um conhecimento minucioso de suas propriedades estruturais (incluindo suas contribuições farmacofóricas). Também é necessário conhecimento das vias de inativação metabólica e dos principais fatores estruturais determinantes das propriedades físico-químicas que regulam sua biodisponibilidade e seus efeitos adversos, que irão permitir uma previsão abrangente da definição da relação bioisostérica a ser empregada na modificação molecular pretendida.

O bioisosterismo é resultado da aplicação de princípios do isosterismo desenvolvido por Langmur em 1918, pesquisador que estudava o comportamento químico e a reatividade de determinadas substancias que possuíam átomos com o mesmo número de elétrons de valência, isto é, átomos isoeletrônicos.

Friedman introduziu o termo bioisosterismo (1951) para descrever o fenômeno observado entre substâncias estruturalmente relacionadas que apresentavam propriedades similares no mesmo sítio receptor.

Para utilização desta estratégia de modificação molecular é necessário da regra do hidreto, uma regra empírica formulada por Grimm em 1925, que estabelecia que a adição de um átomo de hidrogênio com um par de elétrons (hidreto) a um átomo fornece um pseudo-átomo que apresenta as mesmas propriedades físicas daqueles presentes na coluna posterior da tabela periódica do átomo inicial.

O bioisosterismo é subdivido em duas categorias: clássico e não clássico. Em função da valência de átomos, grupamentos ou radicais, incluindo anéis aromáticos ou não (equivalentes), dividiu-se o bioisosterismo clássico. Já as demais possibilidades foram classificadas como bioisosterismo não clássico. Com o passar do tempo e a evolução destes conceitos, incorporaram-se a esta classe de não clássicos, grupos funcionais com propriedades estruturais equivalentes, incluindo o retroisomerismo, subunidades estruturais com sítios de interação equivalentes a bioreceptores.

Para a realização de uma substituição bioisostérica, devem ser considerados os seguintes fatores:


• Tamanho e volume molecular, distribuição eletrônica dos átomos ou as considerações sobre o grau de hibridização, polarizabilidade, ângulos de ligação e efeitos indutivos e mesoméricos;

• Coeficiente de partição dos compostos bioisostéricos em estudo, de maneira a permitir a previsão da alteração das propriedades físico-químicas;

• Reatividade química dos grupos funcionais ou subunidades bioisostéricas, objetivando principalmente antecipar as alterações nos processo de metabolismo que possam alterar o perfil de toxicidade relativa dos principais metabólitos;

• Fatores conformacionais, incluindo a capacidade de ligações inter ou intramoleculares nos bioisósteros em estudo.

Podemos observar na natureza vários exemplos de isosterismo. Exemplos de bioisósteros clássicos: os aminoácidos essenciais serina e cisteína, tirosina e histidina; as bases pirimidínicas citosina e uracila, adenina e guanina; as xantinas, cafeína e teofilina; os ácidos salicílico e antranílico. Exemplos de bioisósteros não clássicos: GABA e muscinol; glutamato e AMPA.

Outra estratégica de ligação molecular de ligantes, bastante útil na química farmacêutica medicinal é a simplificação molecular. A simplificação molecular é a introdução de mudanças estruturais planejadas capazes de resultar em uma nova molécula estruturalmente simples, com redução do peso molecular do número de grupos funcionais e dos centros estereogênicos. Diversos fármacos foram descobertos pela aplicação desta estratégia em substâncias de origem natural, produzindo novas estruturas mais simples, mantendo os efeitos farmacológicos do protótipo natural e apresentando um perfil de atividade mais adequado, com propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas melhores. Esta estratégia de modificação molecular é bastante conhecida como “striptease” molecular muito aplicada na domesticação terapêutica de moléculas naturais selvagens.


Podemos exemplificar a aplicação deste conceito no desenho de moléculas bioativas a partir do protótipo forbol, isolado de Croton tiglium L.. Foram identificados três pontos farmacofóricos principais envolvidos na interação do forbol com o seu bioreceptor: função carbonila do éster ligado ao anel ciclopropânico, hidroxila primária da função álcool alílico e carbonila α,β-conjugada.

Partido destes dados e considerando a importância do diacilglicerol (DAG), segundo mensageiro celular envolvido na resposta biológica induzida pelo forbol, pesquisadores identificaram o sistema simplificado tetraidrofurânico oxigenado como padrão estrutural capaz de mimetizar a unidade glicerólica do DAG, possuindo maior restrição conformacional e introduzindo em C-2, a exemplo do ligante natural, o centro estereogênico dos novos compostos planejados. Estes novos análogos foram funcionalizados para mimetizarem os pontos farmacofóricos do forbol.

Estas novas substâncias foram sintetizadas e então avaliadas farmacologicamente, reproduzindo os efeitos terapêuticos do protótipo natural, o ester de forbol.

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