Efeitos da vitamina K no câncer : indução de apoptose e inibição da proliferação celular maligna

José de Felippe Junior

Existem 3 formas de vitaminas K : vitamina K1 ( filoquinona ou fitonadiona ) , vitamina K2 ( menaquinona ) e vitamina K3 ( menadiona ). A vit K3 é a que possui maior atividade antitumoral mostrando inibição de 50% na formação de colônias em 86% dos tumores humanos testados à 1 micrograma/ml. Estes tumores incluem o câncer de mama, de próstata , gliomas , tumores de cabeça e pescoço, etc. In vivo a atividade antitumoral necessita de doses relativamente altas .
A vitamina K 3 exerce efeito antitumoral inibindo a atividade da Cdk1. A ligação da vit. K3 à fosfatase Cdc25 provoca a formação de Cdk1 hiperfosforilado que é inativo o que subsequentemente induz à parada do ciclo celular e a morte das células.
As ciclinas e as kinases dependentes das ciclinas ( Cdks ) são as chaves reguladoras do ciclo celular das células eucarióticas. A Cdk1 ( ciclina tipo B ) regula a fase M , a Cdk2 ( ciclina tipo A e tipo E ) controla a fase S e a transição G1/S e a Cdk4 ( ciclina tipo D ) controla a progressão da fase G1. Existem 3 genes Cdc25 nos seres humanos: A, B, e C. Os produtos desses genes são fosfatases específicas que possuem resíduo cisteina nos locais ativos. O pico de expressão do gene Cdc25A é na fase G1 e o pico de expressão do gene Cdc25B se faz na transição G1/S e na fase G2. O Cdc25C é predominantemente expresso na fase G2 e regula o tempo das células entrarem em mitose.
A vitamina K3 induz a parada do ciclo celular e a morte da célula por inibir a Cdc25 fosfatase a qual promove o acúmulo da proteina retinoblastoma ( RBp) inativa hipofosforilada e a Cdk1 inativa hiperfosforilada. A vit. K3 também induz apoptose por fragmentação do DNA e aumento da expressão do gene c-myc.
Foram propostos dois mecanismos de ação primários para explicar a citotoxicidade da Vit. K3. Um é o estresse oxidativo através da cascata de oxiredução da estrutura quinona, gerando espécies reativas tóxicas de oxigênio e o outro mecanismo é pela arilação direta dos tiois intracelulares provocando drástica queda dos níveis de glutationa ( GSH ) e inibição de proteinas sulfidril dependentes. A vitamina K3 gera semiquinonas , radical superoxido e H2O2 , provocando a depleção da glutationa ( GSH) , peroxidação lipídica e clivagem do DNA. Devemos lembrar que a vit. K3 em pequenas doses é um varredor de radical superoxido . Em maiores quantidades é que ela funciona como pro oxidante, aumentanto a geração dos radicais livres.
Nutter em 1992, mostrou que a menadiona aumenta a geração de radical hidroxila nas células do câncer de mama humano MCF-7 , provocando quebra da mono hélice e da dupla hélice do DNA destas células.
Sabe-se que a principal fosfatase capaz de defosforilar e portanto ativar a cdK1 é a fosfatase Cdc25. Wu em 1999, mostrou que a vit. K3 inibe a fosfatase Cdc25 e provoca hiperfosforilação da Cdk1 o que promove a sua inativação , com a consequente parada do ciclo celular e apoptose.
Okayasu em 2001, testou a citotoxicidade das vitaminas K1, K2 e K3 em algumas linhagens de tumor humano.. Observou que a vit. K3 é a mais potente como citotóxica na leucemia promielocitica HL-60 , no carcinoma de células escamosas e no tumor de glândula salivar. As vitaminas K1 e K2 são de uma a duas ordens de grandeza inferiores à vit. K3 quanto à citotoxicidade. Entretanto a vitamina K2 é capaz de induzir a apoptose em células do glioma humano, nas células da síndrome mielodisplasica e nas células da leucemia promielocitica aguda.
Sun e Ishida em 1999 mostraram o efeito da vitamina K2 sobre 3 linhagens de gliomas: glioma C6 ( rato ) e gliomas RBR17T e T986 ( humanos ) . A vitamina K2 inibiu o crescimento tumoral de uma forma dose dependente, por parada do ciclo celular e apoptose. O seu uso combinado com a 1,25 dihidroxivitaminaD3 ou o fluoracil , aumentou significantemente o seu efeito inibitório .
A vitamina K2 juntamente com o ácido all trans retinoico induz completa remissão da leucemia promielocitica aguda ( Fugita,1998)
Em 1998, Gilloteaux descreveu a autoschizis , processo de morte celular induzido por estresse oxidativo que mostra características morfológicas de necrose e de apoptose. Na autoschizis ocorre lesão exagerada da membrana celular e a perda progressiva das organelas livres no citoplasma. Durante o processo, o núcleo fica menor e o tamanho da célula se reduz para metade do tamanho original. A mitocondria se condensa , porém, a morte da célula tumoral não resulta da deficiência de ATP.
A vitamina C e a vitamina K3 administradas na razão 100: 1 exibem atividade antitumoral sinérgica e preferencialmente matam as células tumorais por autoschizis. Esta dupla de vitaminas induz ao bloqueio da divisão celular na fase G1/S, diminuí a síntese de DNA, aumenta a produção de radical superoxido e de H2O2 e diminuí severamente os níveis de GSH e de outros tiois celulares. Neste ínterim ocorre aumento de 8 a 10 vezes na quantidade intracelular de cálcio ionizado. As vitaminas K3 e C aumentam o estresse oxidativo até ele se sobrepor à defesa antioxidante endógena incluindo o GSH . Neste momento é que acontece a liberação de cálcio ionizado o qual ativa a DNAase dependente de cálcio , a qual provoca a clivagem do DNA.
É importante salientar que a vit K não funciona em células estacionarias , isto é , nas células que não estão em regime de proliferação e um fato importante ela tem funcionado muito bem em linhagens de tumores resistentes a múltiplas drogas
Antioxidantes como a acetilcisteina, catalase , superoxido dismutase e desferroxamina podem diminuir ou até abolir o efeito da vit. K3. A aspirina e a indometacina conseguem suprimir quase que por completo a geração de radical superoxido pela menadiona.
É de capital importância que a vit. K empregada nos estudos seja hidrosolúvel , pois , a solubilidade em água é um dos fatores que determinam a sua citotoxicidade.
O Prof. Gilloteaux, descreve 3 pacientes com câncer de mama e um paciente com câncer de próstata com sobrevida de longo prazo com o emprego da dupla de vitaminas, C e K3.

 
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