O pão branco, a farinha branca e os doces facilitam o aparecimento do câncer

O pão branco, a farinha branca e os doces facilitam o aparecimento do câncer

José de Felippe Junior

O câncer é a segunda grande causa de morte nos países economicamente estáveis , como Estados Unidos da América e grande parte da Europa. Fatores carcinogênicos internos e externos, físicos e biológicos têm sido incriminados como agentes causais. Entretanto, como em toda doença de fisiopatologia e fisiopatogenia não completamente conhecida, os cientistas estão à procura de parâmetros mais concretos que possam explicar não somente a doença em si, mas também os possíveis fatores de prevenção e tratamento.

A incidência de câncer de colon, reto, pâncreas, mama, endométrio e próstata é 10 vezes maior na América do Norte, Europa e Austrália quando comparado com a África e o Sul da Ásia (International Agency for Research on Cancer – 1997). Quando os imigrantes destes países de baixo risco passam a viver nas áreas de alto risco aumenta a incidência dos cânceres acima mencionados mostrando que o câncer possui mais relação com o ambiente do que com a genética.Dentre os fatores de risco ambientais está o estilo de vida. A ingestão de alimentos de elevado índice glicêmico, o aumento da carga glicêmica e a falta de atividade física acarretam hiperinsulinemia a qual se associa ao aumento da incidência de vários tipos de câncer.

Primeiros Estudos Associando a Insulina ao Câncer

Desde 1967 não cessam de aparecer na literatura médica, estudos conduzidos in vitro, em animais de experimentação e epidemiológicos demostrando a firme relação entre a insulina e o câncer.

Foi Heuson, em 1967 que observou pela primeira vez que a insulina aumenta a proliferação do carcinoma de mama em ratos. No mesmo ano Osborne em culturas de células demonstrou o papel regulador da insulina na proliferação do câncer de mama humano. Trinta anos depois Mathieu mostra que a menor quantidade de receptores de insulina no tumor aumenta a sobrevida das pacientes com adenocarcinoma de mama.

Vário autores mostraram que a administração de insulina a animais de experimentação é fator promotor da carcinogênese. A insulina aumenta o crescimento do tumor de colon de rato (Tran - 1996) e exerce efeito direto no crescimento da mucosa do intestino grosso, a qual pode se transformar em neoplasia (Giovannucci - 1995).

A insulina aumenta a proliferação de linhagens de câncer humano de pâncreas (Fisher - 1996) e de linhagem de células tumorais de intestino humano (Cezard – 1981) ativando o seus próprios receptores de membrana (Nagarajan – 1982).

A Hiperinsulinemia Provoca o Aparecimento de Vários Tipos de Câncer

A partir de 1991, Cersosimo e outros autores vêm documentando o relevante papel da hiperinsulinemia e da resistência à insulina em vários tipos de câncer humano ( Cersosimo- 1991, Makino – 1998, Yoshikawa – 1999, Noguchi – 1998, 1999).

Na literatura médica a cada dia aparecem mais evidências que a hiperinsulinemia aumenta a probabilidade do paciente apresentar câncer em várias localizações. Em 2003 um estudo dirigido pela Sociedade Americana de Cancerologia envolvendo 900 mil pessoas seguidas ano a ano por 16 anos revelou relação direta entre o sobrepeso ou a obesidade com a mortalidade por vários tipos de câncer (Calle – 2003). Na verdade vários autores já haviam demonstrado o papel do sobrepeso e da obesidade tanto no risco como na mortalidade desta doença ( Garfinkel – 1986, Moller – 1994, Carroll – 1998, Bergstron – 2001). A explicação mais aceita ligando obesidade e câncer é a hiperinsulinemia.

O aumento da ingestão de calorias na forma de carboidratos refinados, a baixa ingestão de frutas e vegetais, a hiperinsulinemia e os altos níveis dos IGFs ( Fatores de Crescimento Dependentes de Insulina) proporcionam maior risco de aparecimento de vários tipos de câncer (Giovannucci – 1999 , Augustin – 2002 , Kaaks - 1996).

Kaaks em 2001, cita grande número de trabalhos que apontam a associação positiva entre a hiperisulinemia e a concentração de IGF-1 e de IGFBP, com o risco das pessoas apresentarem os mais variados tipos de câncer. ( IGF-1 : Insulin Growth Factor –1 e IGFBP : proteínas que se ligam ao IGF).

O hiperinsulinismo precede o diabetes tipo 2 e pode ser a ligação entre o diabetes e o câncer. Na verdade existem muitos trabalhos que mostram uma associação entre o diabetes tipo 2 e o câncer nas seguintes regiões : colo-retal (La Vecchia – 1991 , Hu – 1999, Steenland - 1995), fígado (Adami - 1991) , rins (O’Mara – 1985 , Wideroff - 1997), endometrial (Adami – 19910, Weiderpass - 1997) , pele (O’Mara - 1985) e mama (Weiderpass - 1997).

Não se encontrou nenhuma associação entre o tipo de tratamento do diabetes e o câncer (O’Mara - 1985).

Medidas que reduzem a insulinemia como a restrição calórica retarda o crescimento tumoral em animais (Ruggeri - 1989). A maior ingestão de fibras e o exercício reduzem a insulinemia e a resistência à insulina e aumentam os efeitos preventivos contra várias neoplasias, incluindo o câncer de mama e o colo-retal (Anderson – 1995 , Beimann – 1996 , Howe – 1992, Baghrust – 1994, Giovannucci – 1995, Colditz – 1997).

Estudos Epidemiológicos Relacionando a Hiperinsulinemia com o Câncer

Já foi demonstrado o relevante papel da insulina no carcinoma de mama (Castro – 1980 , Kaaks- 1996), no câncer de ovário (Beck - 1994) e em outros tipos. Inclusive no câncer colo-retal, estômago e mama conseguiu-se detectar elevados níveis de insulina no tecido canceroso quando comparado com amostras de tecido controle sem câncer (Yam - 1996). A obesidade se associa com hiperinsulinemia e aumento do risco de câncer.

A gordura corporal total se correlaciona com câncer de mama, colo-retal, próstata, endométrio e ovário (Albanes – 1990 , Schapira – 1990 , Russo – 1998).

A associação direta entre o índice glicêmico com o câncer colo-retal ou o câncer de mama foi mostrado sem sombras de dúvidas em 3 estudos epidemiológicos ( Slattery – 1997 , Franceschi – 2001 , Augustin – 2001), entretanto , as evidências apontam para uma associação mais ampla envolvendo vários tipos de câncer e responsabilizando tanto o índice glicêmico como a carga glicêmica ( McKeown-Eyssen – 1994 , Giovannucci – 1995-1999 , Bruning – 1992) .

Câncer de Mama

Para Kaaks a hiperinsulinemia com resistência à insulina desempenha papel crucial no desenvolvimento do câncer de mama ( Kaaks – 1996).

A obesidade geral e em particular a obesidade central quando se acompanham de hiperinsulinemia e resistência à insulina são fatores de risco para o câncer de mama na pós menopausa (Selers – 1992 , Galanis – 1998).

No período pós menopausa da mulher obesa a hiperinsulinemia é considerada como verdadeiro marcador de risco de câncer de mama e o autor crê que o problema reside na obesidade abdominal(Stoll - 1996). Entretanto, um outro pesquisador mostrou que a hiperinsulinemia com resistência à insulina é risco de câncer de mama independentemente da presença de obesidade geral ou abdominal (Bruning - 1992).

Quando 99 mulheres não diabéticas na pré menopausa com carcinoma invasivo grau 1foram comparadas com 99 mulheres controles com doença benigna de mama também encontrou-se uma associação positiva entre a insulinemia e a presença de câncer de mama(Del Guidice – 1998).

O grande valor prático desses conceitos foi apontado no estudo de intervenção Europeu – Projeto Diana – que nos ensinou que em mulheres na pós menopausa em apenas 4 meses e meio de uma dieta rica em alimentos de baixo índice glicêmico consegue-se diminuir a insulinemia e reduzir os níveis de estradiol e testosterona livres, dois hormônios associados com o câncer de mama neste período da vida (Berrino – 2001). Lembrar que a queda da insulinemia aumenta a concentração sérica de SHBG (globulinas ligadoras de hormônios sexuais) e assim diminui o estrógeno livre e a testosterona livre. Berrino neste estudo prospectivo, randomizado e controlado empregou a soja e seus derivados.

Câncer de Próstata

Dietas ricas em açúcar refinado e excesso de calorias favorece o desenvolvimento de hiperinsulinemia e aumenta o risco de câncer de próstata (Talamini -1992 , Franceschi -1994).

A obesidade está diretamente associada com o câncer de próstata (Gann – 1995). Comparados com o índice de massa corporal normal (IMC inferior 23Kg/m2) os homens com sobrepeso moderado (IMC entre 23 e 28 Kg/m2) apresentaram risco 2 vezes maior e os homens com sobrepeso severo (IMC superior a 28 Kg/m2) risco 4 vezes maior de adquirir câncer de próstata, corrigindo-se todos os outros fatores (Talamini – 1986).

Dietas com baixo teor de carboidratos refinados e rica em fibras(dieta de baixo índice glicêmico) acrescida de atividade física moderada e regular diminuem a hiperinsulinemia, aumentam os níveis de SHBG (globulina ligadora de hormônios sexuais), diminuem os níveis de testosterona livre e diminui o risco de câncer de próstata (Tymchuk – 1998).

A insulina aumenta o risco de câncer de próstata por diminuir os níveis de SHBG aumentando consequentemente a concentração de testosterona livre no plasma (Plymate – 1988) e por funcionar como um acelerador da mitose nas células malignas (Polychronakus – 1991 , Kimura – 1996).

A insulina e o IGF –1 ( Insulin Growth Factor-1) facilitam o desenvolvimento de tumores estimulando a proliferação celular e inibindo a apoptose (Jones & Clemmons – 95 , Werner & Lee Roith – 1996).

O papel dos IGFs no câncer de próstata é também sugerido nos estudos com o “suramin”, droga usada no tratamento do câncer de próstata avançado, cujo mecanismo de ação é diminuir os níveis do IGF (Miglietta – 1993 , Sartor – 1994).

As concentrações séricas e tissulares de insulina, IGF-1 e vários IGFBP, especialmente os IGFBP -1 , -2 e -3 , estão relacionados com o estado nutricional (índice glicêmico e carga glicêmica) e o balanço energético (ingestão versus gasto de energia) e são de capital importância na regulação dos processos anabólicos. A sigla IGFBP , significa proteínas que se ligam ao IGF, sendo que a diminuição dos IGFBP acarretam o aumento do IGF-1 e de outros IGFs.

Em 1998, Chan verificou em estudo prospectivo envolvendo 152 pares de pessoas, um aumento de até 4 vezes no rico de câncer nos pacientes que se encontravam no quartil mais alto de IGF quando comparados com aqueles que se encontravam no quartil mais baixo. Esses resultados foram independentes dos níveis iniciais do antígeno prostático específico (PSA) , do índice de massa corporal (IMC), do pêso , da altura, da ingestão de licopeno e da concentração de testosterona livre .

A insulina ao lado do papel no metabolismo da glicose (formação contínua de NADPH e piruvato) é um importante hormônio anabólico envolvido no desenvolvimento e no crescimento celular (Nakae – 2001) , funcionando tanto diretamente, através dos receptores de insulina, como indiretamente ativando o sistema tirosino-kinase e o sistema IGF / IGFR de quase todas as células (IGF = Insulin Growth Factor) (Straus – 1984, Hill – 1985).

Hiperinsulinemia e Estresse Oxidativo

É importante lembrar que os pacientes com hiperinsulinemia e resistência à insulina apresentam falhas no seu mecanismo de defesa antioxidante.

A dificuldade de entrada da glicose no intracelular propicia o estresse oxidativo, pois, prejudica a formação de NADPH pelo ciclo das pentoses o que impede a eficaz regeneração da glutationa, principal antioxidante citoplasmático e diminui a produção de piruvato, eficaz varredor intracelular de hidroperóxidos (Felippe – 2005a).

Sabe-se há muito tempo que o estresse oxidativo, exagero da geração de espécies reativas tóxicas de oxigênio em relação aos mecanismos de defesa, é capaz de aumentar a probabilidade de aparecimento das doenças crônico degenerativas, incluindo o câncer.

Até os 40 anos de idade administramos muito bem a contínua e ininterrupta produção de radicais livres pelo metabolismo celular e os fatores ambientais. Após os 40 anos, talvez pela menor absorção dos nutrientes que aumentam a expressão gênica das enzimas antioxidantes, não mais conseguimos abolir completamente os efeitos lesivos dos radicais livres sobre o DNA, membrana celular e sistema enzimático. Assim sendo os radicais livres vão lesando lentamente, sorrateiramente, insidiosamente molécula a molécula, célula a célula, tecido a tecido , orgão a orgão até provocar doenças. E são doenças importantes porque são as responsáveis pelo maior número de mortes nos países economicamente estáveis: aterosclerose e câncer ( Felippe – 1990, 1994, 2000, 2001).

A hiperinsulinemia com resistência à insulina, além de facilitar o aparecimento do estresse oxidativo lesando a estrutura molecular do DNA nuclear, ativa fatores de crescimento que propiciam a proliferação celular maligna.

Mecanismos pelos quais a Hiperinsulinemia interfere na Carcinogênese

Efeitos da hiperinsulinemia com resistência à insulina no câncer

1-Aumento da proliferação mitótica

a) efeito direto

b) efeito sobre o ciclo celular

c) efeito conjunto com os estrógenos e andrógenos

2-Ativação do receptor de membrana da insulina

a)aumento da atividade da tirosino-kinase e da auto-fosforilação: ativa

b)mitoseinibição da apoptose

3-Redução da SHBG – globulina ligadora de hormônios sexuais: crescimento neoplásico dos    tecidos dependentes dos hormônios sexuais

a)aumento dos estrógenos livres

b)aumento dos andrógenos livres

4-Estresse oxidativo: quebra da molécula do DNA – inicialização do câncer

a)diminuição de geração de NADPH pelo ciclo das pentoses: eficaz agente    redutor

b) diminuição da geração de piruvato: varredor de hidroperóxidos

c) diminuição da regeneração do GSH a partir do GS-SG devido à queda do     NADPH

d)Fosforilação oxidativa mantida com produção de espécies reativas     tóxicas de oxigênio

Efeito Celular Direto

A insulina estimula o crescimento celular e a síntese de DNA , fato demonstrado em linhagens de câncer de colon humano HT-29 e em células normais do epitélio intestinal (Bjork – 1993). Em modelos animais a insulina estimula diretamente a carcinogênese e a diferenciação neoplásica promovendo a síntese de DNA (Lupulescu – 1985). Lembrar que a insulina é o grande ativador da glicólise anaeróbia a qual fornece ATP para o núcleo e promove a proliferação celular mitótica ( Felippe – 2004a – 2004b).

A proteina p53, produto do gene p53, é um supressor tumoral que inibe a progressão da proliferação das células malignas por impedir o ciclo celular e aumentar apoptose. A hiperinsulinemia inativa o gene p53 e facilita a proliferação maligna facilitando o ciclo celular e suprimindo a apoptose(Webster-1996).

A insulina estimula o seu receptor de membrana e promove uma proliferação mitótica prolongada (Nagarajan – 1982).

O aumento de receptores de insulina tem sido observados em vários tipos de câncer tais como no câncer de pâncreas, ovário e mama e quando tais receptores são ocupados pela insulina acontece o aumento da atividade da tirosino-kinase e a sua fosforilação.

O aumento da fosforilação da tirosina-kinase pela insulina aumenta os sinais mitogênicos e facilita o crescimento celular maligno (Jackson – 1998). Outras vias também estão envolvidas: ativação da proteína kinase ativadora da mitose , ativação da fosfoinositide 3-kinase e o aumento da expressão do GLUT -1 ( Ding – 2000).

Hormônios Sexuais

A insulina é um potente inibidor da produção da globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG) e estudos clínicos confirmam a significante correlação negativa entre os níveis de insulina e de SHBG ( Plymate – 1988 , Peiris – 1989 – 1993).

À medida que a insulinemia aumenta ocorre concomitante redução dos níveis de SHBG e aumento dos níveis de estrógeno livre ( Nestler – 1991). O aumento do estrógeno livre pode induzir o câncer de mama, endométrio e ovário (Adlercreutez – 1990 , Mosesan – 1993).

O mesmo acontece nos homens: o aumento da insulina provoca a queda do SHBG e o aumento da testosterona livre podendo induzir o câncer de próstata.

Considerações Finais

Um longo período de hiperinsulinemia pode preceder o desenvolvimento do câncer (Gupta – 2002). Se a insulina for realmente um importante fator na carcinogênese a redução dos níveis de insulina diminuirá o risco de câncer, sendo mais um procedimento que os médicos preocupados com a prevenção de doenças poderão utilizar na prática clínica.

A vitamina D e seus análogos inibem a insulina e o IGF-1, fatores que induzem a proliferação celular em células do câncer de mama humano (Vink-van Wijngaarden - 1996).

O ácido retinóico suprime a proliferação celular induzida pela insulina e induzida pela expressão gênica da ciclina D1 em células do câncer de mama humano (Bardon - 1998).

A interleucina-1 bloqueia a proliferação maligna induzida pela insulina inibindo a atividade da tirosina-kinase das células do tumor de mama (Constantino - 1996). Lembremos que a glucana ( beta 1-3 poliglicose) é um poderoso indutor de IL-1 (Felippe-tese de docência).

Quanto às drogas que diminuem a hiperinsulinemia devemos ser cautelosos, porque Cohen em1980, mostrou em células do câncer de mama em cultura que a fenformina aumenta a ligação da insulina com os seus receptores de membrana e nada nos garante que a fenformina possa facilitar a proliferação celular maligna em tumores já instalados. O assunto é controverso, porque a metformina têm reduzido a probabilidade de aparecimento de câncer em alguns estudos muito sérios, isto é sem conflito de interesse (Schneider – 2001).

A acarbose , um inibidor da alfa glicosidase intestinal, mostrou-se eficaz em pacientes com intolerância à glicose reduzindo o risco de diabetes, hipertensão arterial e complicações cardiovasculares no estudo STOP-NIDDM , porém, Kaiser e Sawicki acusaram os autores de manipulação de dados e conflito de interesse( Kaiser-2004).

Podemos reduzir a hiperinsulinemia com medidas não farmacológicas : o aumento da freqüência das refeições como alimentos pobres em carboidratos refinados e de baixo índice glicêmico e o exercício regular e moderado. Todos esses procedimentos já mostraram o seu valor na redução do risco de vários tipos de câncer, incluindo o mamário (Stoll – 1996 , Moore – 1998).

É importante tratar vigorosamente o sobrepeso e a obesidade como se fossem doenças crônicas, com disciplina, tenacidade e controles periódicos ; estaremos assim diminuindo a prevalência de vários tipos de sérias doenças, além do câncer ( Felippe – 2005b).

É realmente muito constrangedor para nós clínicos receber pacientes com câncer sendo tratados nos melhores hospitais do País e pelos melhores especialistas onde nada se faz quanto à nutrição e muito menos se pesquisa a existência da tão estudada hiperinsulinemia.

Nós médicos precisamos raciocinar com nossos próprios neurônios e com muita desconfiança da literatura médica atual porque:

“No tempo de Sócrates o ambiente intelectual helênico era perturbado pela presença dos sofistas. No tempo atual o ambiente intelectual da medicina é perturbado pelos trabalhos com conflito de interesse, pagos pela indústria farmacêutica”

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