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Digoxina: característica farmacológica

Artigo por Colunista Portal - Educação - segunda-feira, 19 de abril de 2010

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Medicamento
Medicamento
Propriedades farmacodinâmicas
A Digoxina ® aumenta a contratilidade do miocárdio por atividade direta. Este efeito é proporcional à dose na faixa mais baixa e algum efeito é alcançado mesmo com doses bastante baixas. O efeito ocorre até com o miocárdio normal, embora neste caso não apresente nenhum benefício fisiológico. A ação primária da Digoxina ® é, especificamente, inibir a adenosina trifosfatase, e desta maneira, a atividade trocadora da bomba sódio/potássio. Esta distribuição iônica alterada cruza a membrana, resultando em um afluxo aumentado dos íons cálcio e, assim, um aumento na disponibilidade de cálcio no tempo do par excitação-contração. Por esse motivo, a potência da Digoxina ® pode parecer consideravelmente intensificada quando a concentração de potássio extracelular é baixa; ao passo que o efeito oposto é obtido na condição de hipercalemia.

A Digoxina ® exerce o mesmo efeito de inibição do mecanismo trocador sódio/potássio sobre as células do sistema nervoso autônomo, estimulando-as a exercerem atividade cardíaca indireta. Aumentos nos impulsos vagais eferentes resultam em tônus simpático reduzido e taxa diminuída de condução do impulso através dos átrios e do nódulo atrioventricular. Deste modo, o maior efeito benéfico da Digoxina ® é a redução da taxa ventricular.

Mudanças indiretas na contratilidade cardíaca também resultam em mudanças na complacência venosa, induzidas pela atividade autonômica venosa e por estimulação venosa direta. O efeito recíproco entre a atividade direta e indireta governa a resposta circulatória total, que não é idêntica para todos os pacientes. Na presença de certas arritmias supraventriculares, a redução da condução atrioventricular mediada neurogenicamente é maior.

O grau de ativação neuro-hormonal que ocorre em pacientes com falência cardíaca é associado à deterioração clínica e risco aumentado de morte. Digoxina reduz a ativação dos sistemas nervoso simpático e renina-angiotensina, independente de sua ação inotrópica, e influencia favoravelmente a sobrevida. Entretanto, este resultado é alcançado via efeitos diretos simpatoinibitórios ou pela ressensibilização do mecanismo barorreflexo pouco esclarecido.

Propriedades farmacocinéticas:

Após a administração oral, a Digoxina ® é absorvida pelo estômago e, em maior parte, pelo intestino. A absorção é retardada, mas não comprometida, pela ingestão de alimentos. Pela via oral, o início do efeito ocorre em 0,5-2 horas, alcançando o máximo em 2-6 horas. A biodisponibilidade da Digoxina® administrada por via oral sob a forma de comprimido é de, aproximadamente, 63 e 75 para elixir pediátrico.

A distribuição inicial da Digoxina® do centro para os compartimentos periféricos geralmente demora de 6 a 8 horas. Este fato é acompanhado pela diminuição na concentração plasmática de Digoxina® de forma mais gradual, a qual é dependente da eliminação da Digoxina® pelo corpo. O volume de distribuição é grande (Vdss = 510 litros em voluntários saudáveis) indicando que a Digoxina® liga-se extensivamente aos tecidos corporais. As concentrações mais elevadas de Digoxina® são encontradas no coração, fígado e rim. No coração, a média é 30 vezes superior à da circulação sistêmica. Embora a concentração no músculo esquelético seja muito menor, esta não pode ser ignorada, visto que o músculo esquelético representa 40 do peso total do corpo. Aproximadamente 25 da Digoxina® plasmática encontram-se ligadas às proteínas plasmáticas.

A principal via de eliminação é a excreção renal da droga não modificada. Após administração intravenosa em voluntários sadios, de 60-75 da dose de digoxina foi recuperada inalterada na urina durante o período de acompanhamento de 6 dias.

O clearance corpóreo total da Digoxina® parece estar diretamente relacionado à função renal e, desta forma, a porcentagem de perda diária é uma função do clearance de creatinina e pode ser estimado pela creatinina sérica estável. Foram encontrados valores de 193 ± 25 ml/min e 152 ± 24 ml/min para os clearance renal e total, respectivamente.

Em uma porcentagem pequena de indivíduos, a Digoxina ® administrada por via oral é convertida em produtos de redução cardioinativos (produtos de redução da Digoxina ® ou PRDs), através de colônias de bactérias do trato gastrointestinal. Neste caso mais de 40 da dose pode ser excretada como PRDs na urina. O clearance renal dos dois metabólitos principais, di-hidrodigoxina e digoxigenin foram encontrados, sendo 79± 13 mL/min e 100± 26 mL/min respectivamente.

Na maioria dos casos, entretanto, a principal via de eliminação da digoxina é a excreção renal da dose inalterada. A meia-vida de eliminação terminal da Digoxina®, em pacientes com função renal normal, é de 30 a 40 horas, e é prolongada em pacientes portadores de disfunção renal. Em pacientes anúricos, a meia-vida de eliminação terminal deve ser de cerca de 100 horas. O clearance renal da Digoxina® é diminuído em recém-nascidos, sendo necessários ajustes de dosagem. Isto é especialmente importante em bebês prematuros, visto que o clearance renal reflete a maturidade da função renal.

O clearance da Digoxina ® é de 65,6 ± 30 ml/min/1,73m2, aos 3 meses, comparado com somente 32 ± 7 ml/min/1,73m2, em uma semana. Além dos recém-nascidos, as crianças geralmente necessitam de doses proporcionalmente maiores que os adultos, com base no peso corporal e na área da superfície corporal. Considerando que existe mais droga presente nos tecidos que na circulação sanguínea, a Digoxina ® não é removida do corpo de modo eficaz durante a passagem cardiopulmonar. Além disto, apenas cerca de 3 da dose de Digoxina® é removida do corpo durante 5 horas de hemodiálise.


Indicações
Insuficiência cardíaca

Digoxina® é indicada no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, quando o problema dominante é a disfunção sistólica. Neste caso, o benefício terapêutico é maior nos pacientes com dilatação ventricular.

Digoxina® é indicada especificamente quando a insuficiência cardíaca é acompanhada de fibrilação atrial.

Arritmia supraventricular
Digoxina® também é indicada no tratamento de certas arritmias supraventriculares, particularmente fibrilação ou flutter atrial crônico

Contraindicações

Digoxina® é contraindicada nos seguintes casos:
* Presença de bloqueio cardíaco completo intermitente ou bloqueio atrioventricular de segundo grau, especialmente se houver história de Síndrome de Stokes-Adams.
* Arritmias causadas por intoxicação por glicosídeos cardíacos.
* Arritmias supraventriculares associadas com uma via atrioventricular acessória, como na Síndrome de Wolff-Parkinson-White, a menos que as características eletrofisiológicas da via acessória tenham sido avaliadas. Se a via acessória for conhecida ou se houver suspeita de sua existência, e não houver história de arritmias supraventriculares anteriores, a Digoxina® será contraindicada da mesma forma.
* Cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, a menos que haja fibrilação atrial e insuficiência cardíaca concomitantes (mas, mesmo neste caso, deve-se tomar cuidado caso use a Digoxina®).
* Pacientes com conhecida hipersensibilidade à Digoxina® ou a outros glicosídeos digitálicos.
* Taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular.


Advertências
A toxicidade da Digoxina® pode precipitar arritmias, sendo que algumas delas podem ser parecidas com arritmias para as quais a droga é indicada. Por exemplo, a taquicardia atrial com bloqueio atrioventricular variável requer cuidado especial, porque, clinicamente, o ritmo parece-se com fibrilação atrial.

Muitos efeitos benéficos da Digoxina® em arritmias resultam do grau de bloqueio na condução atrioventricular. Entretanto, se o bloqueio atrioventricular incompleto for preexistente, o efeito de rápida progressão no bloqueio deve ser antecipado. No bloqueio cardíaco completo, o ritmo de escape idioventricular deve ser suprimido.

Em alguns casos de distúrbio sinoatrial (por exemplo, Síndrome do nó Sinusal), a Digoxina® pode causar ou exacerbar bradicardia sinusal ou causar bloqueio sinoatrial.

A administração de Digoxina® no período imediatamente após infarto do miocárdico não é contraindicada. Contudo, o uso de drogas inotrópicas em alguns pacientes nestas condições pode resultar em um aumento indesejável na demanda de oxigênio pelo miocárdio e isquemia. Alguns estudos retrospectivos sugerem que a Digoxina® está associada ao aumento do risco de morte. Deve-se considerar a possibilidade aumentada de arritmias em pacientes hipocalêmicos, após infarto do miocárdico, e naqueles com instabilidade hemodinâmica. As limitações impostas após cardioversão de corrente direta também devem ser consideradas.

A Digoxina® melhora a tolerância aos exercícios em pacientes com função sistólica do ventrículo esquerdo prejudicada e ritmo sinusal normal. Isto pode ou não estar associado a um perfil hemodinâmico aumentado. Entretanto, o benefício da Digoxina® em pacientes com arritmia supraventricular é mais evidente no repouso, menos evidente com exercício.

Em pacientes que estejam recebendo diuréticos e inibidores da ECA, ou somente diuréticos, foi demonstrado que o uso concomitante da Digoxina® leva à deterioração clínica.
O uso de doses terapêuticas de Digoxina® pode prolongar o intervalo PR e causar depressão do segmento ST no eletrocardiograma. A Digoxina® pode produzir mudanças ST-T falso positivo no eletrocardiograma durante teste de esforço. Estes efeitos eletrofisiológicos refletem um efeito esperado da droga, não sendo indicativos de toxicidade.

A determinação da concentração sérica da Digoxina® pode ser de grande ajuda na decisão de continuar o tratamento com Digoxina®, mas doses tóxicas de outros glicosídeos podem apresentar uma reação cruzada no ensaio e erroneamente sugerir medidas aparentemente satisfatórias. A observação durante a suspensão temporária de Digoxina® pode ser mais apropriada.

Nos casos em que tenham sido administrados glicosídeos nas duas semanas precedentes, devem ser reconsideradas as recomendações para as doses iniciais, e aconselha-se uma redução da dose. As recomendações de doses devem ser igualmente reconsideradas se os pacientes forem idosos ou apresentarem outras razões para que o clearance renal seja reduzido para a Digoxina®, como por exemplo, doença renal ou comprometimento da função renal secundário à doença cardiovascular. A eliminação reduzida nestes casos impõe uma redução tanto nas doses iniciais como nas de manutenção.

Pacientes que recebem Digoxina® devem ter eletrólitos plasmáticos e função renal (concentração de creatinina plasmática) periodicamente avaliados; a frequência destas avaliações dependerá dos ajustes clínicos. A hipocalemia sensibiliza o miocárdio para as ações dos glicosídeos cardíacos.

Hipóxia, hipomagnesemia e hipercalcemia acentuada aumentam a sensibilidade do miocárdio a glicosídeos cardíacos.

A administração de Digoxina® a pacientes com doença da tireoide requer cuidado. As doses iniciais e de manutenção de Digoxina® devem ser reduzidas quando a função da tireoide estiver abaixo do normal. No hipertireoidismo há certa resistência à Digoxina® e pode ser necessário um aumento da dose. Durante o tratamento de tireotoxicose, assim que esta esteja sob controle deve-se reduzir a dose.

Os pacientes com síndrome de má absorção ou reconstruções gastrointestinais podem necessitar de ajuste das doses de Digoxina®.

Cardioversão de corrente direta: O risco de provocar arritmias perigosas com a cardioversão de corrente direta é bastante aumentado na presença de toxicidade por digitálicos e o risco aumenta proporcionalmente à energia utilizada na cardioversão.

Na cardioversão de corrente direta eletiva de um paciente que esteja tomando Digoxina®, a droga deve ser suspensa 24 horas antes que a cardioversão seja realizada. Em casos de emergência, como nas paradas cardíacas, ao tentar a cardioversão deve-se aplicar a carga mínima eficaz. A cardioversão de corrente direta é inadequada para tratamento de arritmias que são supostamente ocasionadas por glicosídeos cardíacos.

Os pacientes com doença respiratória grave podem apresentar um aumento na sensibilidade do miocárdio aos glicosídeos digitálicos.

Teratogenicidade: Não há dados disponíveis sobre a possibilidade da Digoxina® apresentar efeitos teratogênicos.

Fertilidade: Não há dados disponíveis sobre o efeito da Digoxina® sobre a fertilidade humana.

Gravidez e lactação: O uso de Digoxina® na gravidez não é contraindicado, embora a dose seja menos previsível nas gestantes do que nas mulheres que não estejam grávidas, sendo que algumas necessitam de uma dose mais alta de Digoxina® durante a gravidez. Como ocorre com todas as drogas, o uso deve ser considerado apenas quando os benefícios clínicos esperados com o tratamento para a mãe superarem qualquer possível risco ao feto em desenvolvimento. Apesar da exposição pré-natal a preparações digitálicas, nenhum efeito adverso significante foi observado no feto ou neonato quando a concentração de Digoxina® plasmática materna foi mantida dentro da faixa normal. Apesar de existirem especulações sobre o efeito direto da Digoxina® no miométrio poder resultar em parto prematuro e recém-nascidos de baixo peso, um papel importante da doença cardíaca não pode ser excluído. A Digoxina® administrada à mãe tem sido usada para tratar taquicardia e insuficiência cardíaca congestiva fetais. Reações adversas fetais foram reportadas em mães com toxicidade digitálica.

Apesar da Digoxina® ser excretada no leite materno, as quantidades são mínimas, e a amamentação não é contraindicada. Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.


Reações Adversas
Em geral, as reações adversas da Digoxina ® são dose-dependentes, e ocorrem em doses maiores que as necessárias para alcançar o efeito terapêutico. Entretanto, reações adversas não são menos comuns se a dose da Digoxina ® usada estiver dentro da faixa ou concentração plasmática terapêutica recomendada, e quando houver atenção com o medicamento prescrito e suas condições.

As reações adversas da Digoxina ® em crianças e bebês diferem das observadas em adultos em vários aspectos. Apesar de Digoxina ® produzir anorexia, náuseas, vômitos, diarreia, e distúrbios no SNC em pacientes jovens, raramente estes são os sintomas iniciais de superdosagem. A primeira e mais frequente manifestação de superdosagem de Digoxina ® em crianças e bebês é o aparecimento de arritmias cardíacas, incluindo bradicardia sinusal.

Em crianças, o uso de Digoxina ® pode produzir qualquer tipo de arritmia. As mais comuns são distúrbios de condução e taquiarritmias supraventricular, como taquicardia atrial (com ou sem bloqueio) e taquicardia juncional (nodal). Arritmias ventriculares são menos comuns.

Bradicardia sinusal pode ser um sinal iminente de intoxicação por Digoxina ®, especialmente em bebês, mesmo na ausência de bloqueio cardíaco de primeiro grau. Qualquer arritmia ou alteração na condução cardíaca que venha a se desenvolver em crianças em tratamento com Digoxina ®, deve ser atribuída a esta droga até que se prove o contrário.


Cardíacas
A toxicidade de Digoxina ® pode causar vários distúrbios de condução e arritmias. Normalmente, um primeiro sinal é a ocorrência de extrassístoles ventriculares, que podem evoluir para bigeminismo ou até trigeminismo.

As taquicardias atriais, frequentemente uma indicação para Digoxina ®, podem ocorrer após a administração de uma alta dose da droga. A taquicardia atrial com bloqueio atrioventricular variável é particularmente característica, e a frequência cardíaca pode não ser necessariamente rápida (ver Advertências e Precauções). Digoxina produz prolongamento do PR e depressão no segmento ST, que não devem ser considerados como toxicidade por Digoxina ®. Toxicidade cardíaca também pode ocorrer em doses terapêuticas, a pacientes que tenham condições que possam alterar a sensibilidade à Digoxina ®.

Não cardíacas
Estas reações estão principalmente associadas à superdosagem, mas podem ocorrer devido a uma concentração sérica temporariamente alta, ocasionada por uma absorção rápida. Elas incluem anorexia, náuseas e vômitos e, normalmente, desaparecem dentro de poucas horas após a administração da droga. Também pode ocorrer diarreia. É desaconselhável considerar as náuseas como um sintoma precoce da intoxicação digitálica.

Pode ocorrer ginecomastia com a administração prolongada de Digoxina ®.

Fraqueza, tontura, confusão, apatia, fadiga, mal-estar, cefaleia, depressão e inclusive psicose foram relatados como efeitos adversos sobre o sistema nervoso central.

A Digoxina ® pode causar distúrbios visuais (visão turva ou amarelada).

A administração oral de Digoxina ® foi também associada à isquemia intestinal e, raramente, a necrose intestinal. Exantemas cutâneos ('rashes') com características escarlatiniformes ou urticariformes são reações raras à Digoxina ® e podem estar acompanhadas de pronunciada eosinofilia.

Muito raramente, Digoxina ® pode causar trombocitopenia.
Fonte: pdamed*
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