Alopurinol

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O alopurinol e o oxipurinol (seu principal metabólito), diminuem os níveis de ácido úrico e urato no plasma e na urina, através da inibição da xantina-oxidase, enzima que catalisa a oxidação da hipoxantina em xantina e de xantina em ácido úrico.

Além da inibição do catabolismo da purina, a biossíntese da purina é inibida pelo mecanismo de retroalimentação da hipoxantina-guanina fosforilase, em alguns pacientes.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O alopurinol é ativo quando administrado por via oral e é rapidamente absorvido no trato gastrintestinal superior. Estudos realizados detectaram o alopurinol no sangue 30 a 60 minutos após a administração.

Estimativas da biodisponibilidade variam de 67 a 90.

Os picos plasmáticos do alopurinol geralmente ocorrem aproximadamente 1,5 hora após a administração oral de alopurinol, mas caem rapidamente e quase não são detectados após 6 horas. Os picos plasmáticos do oxipurinol geralmente ocorrem 3 a 5 horas após a administração oral de alopurinol e são muito mais sustentáveis.

Distribuição

A ligação do alopurinol às proteínas plasmáticas é desprezível e por isto não se espera que variações na ligação às mesmas alterem significativamente o clearance. O volume de distribuição aparente do alopurinol é de aproximadamente 1,6 L/kg, o que sugere captação relativamente alta pelos tecidos. As concentrações tissulares de alopurinol não foram relatadas em humanos, mas é provável que o alopurinol e o oxipurinol estejam presentes em concentrações mais altas no fígado e na mucosa intestinal, onde a atividade da xantina-oxidase é alta.

Metabolismo

O metabólito principal do alopurinol é o oxipurinol.

Eliminação

Aproximadamente 20 do alopurinol ingerido é excretado nas fezes. Sua eliminação é feita principalmente pela conversão metabólica em oxipurinol pela xantina-oxidase e aldeído oxidase, com menos de 10 da droga inalterada excretada na urina. O alopurinol tem uma meia-vida plasmática de cerca de 1 a 2 horas.

O oxipurinol é um inibidor da xantina-oxidase menos potente que o alopurinol, mas sua meia-vida plasmática é muito mais prolongada (é estimada em 13 a 30 horas no homem). Dessa forma, a inibição eficaz da xantina-oxidase é mantida por um período de 24 horas com uma única dose diária de alopurinol. Pacientes com função renal normal acumularão o oxipurinol de forma gradual até que seja atingida uma concentração plasmática no estado estável de equilíbrio. Esses pacientes, recebendo 300 mg de alopurinol por dia, geralmente apresentarão concentrações plasmáticas de oxipurinol de 5 a 10 mg/l.

O oxipurinol é eliminado inalterado na urina mas, por sofrer reabsorção tubular, tem uma meia-vida de eliminação longa. Os valores relatados para sua meia-vida de eliminação variam de 13,6 a 29 horas. A grande discrepância entre estes valores pode ser devida a variações no esquema do estudo e/ou ao clearance da creatinina nos pacientes.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal

O clearance do alopurinol e do oxipurinol é muito reduzido em pacientes com insuficiência da função renal, o que resulta em níveis plasmáticos mais altos em caso de terapia crônica. Em pacientes com valores de clearance da creatinina entre 10 e 20 mL/min foram relatadas concentrações plasmáticas de oxipurinol de cerca de 30 mL/l após tratamento prolongado com 300 mg de alopurinol por dia. Esta é, aproximadamente, a concentração que seria atingida com doses de 600 mg/dia em pacientes com função renal normal. Assim, é necessária uma redução da dose de alopurinol em pacientes com insuficiência da função renal.

Farmacocinética em pacientes idosos

Não é provável que a cinética da droga seja alterada por outras causas além da insuficiência renal.

Reações Adversas

São raras as reações adversas ao uso de alopurinol na população global tratada com este medicamento e, na sua maioria, são de pouca importância. A incidência é mais alta na presença de disfunção renal e/ou hepática.

Reações cutâneas e de hipersensibilidade

Estas são as reações mais comuns e podem ocorrer a qualquer tempo durante o tratamento. Podem ser pruriginosas, maculopapulares, às vezes escamosas, às vezes purpúricas e raramente esfoliativas. Erupções fixas da droga ocoorem muito raramente. alopurinol deve ser descontinuado IMEDIATAMENTE caso ocorram estas reações. Após a recuperação de reação discreta, alopurinol pode ser novamente administrado em doses mais baixas (por exemplo, 50 mg/dia) que serão aumentadas gradualmente.

Caso ocorra 'rash' cutâneo novamente, alopurinol deve ser PERMANENTEMENTE suspenso pois pode acontecer uma reação de hipersensibilidade grave. Reações cutâneas associadas a esfoliação, febre, linfadenopatia, artralgia e/ou eosinofilia semelhantes à Síndrome de Stevens-Johnson e/ou Lyell ocorrem raramente.

Vasculite e resposta tissular associadas podem se manifestar de vários modos, inclusive hepatite, nefrite intersticial e, muito raramente, desmaios. Estas reações podem ocorrer a qualquer tempo do tratamento e alopurinoldeve ser suspenso IMEDIATA E PERMANENTEMENTE.

Os corticosteróides podem ser benéficos para superar manifestações de hipersensibilidade cutânea. Quando ocorreram reações de hipersensibilidade generalizada, estavam presentes disfunções renais e/ou hepáticas, especialmente nos casos em que a ocorrência foi fatal. Casos de choque anafilático foram relatados muito raramente.

Linfadenopatia Angioimunoblástica

Linfadenopatia angioimunoblástica foi descrita raramente após biópsia de linfadenopatia generalizada. Parece ser reversível com a suspensão do alopurinol.
Distúrbios hepáticos

Raros relatos de disfunção hepática, que variam desde alterações assintomáticas nos testes de função hepática até hepatite (incluindo necrose hepática e hepatite granulomatosa), foram descritos sem evidência adicional de hipersensibilidade generalizada.

Distúrbios gastrintestinais

Em estudos iniciais, foram relatados náusea e vômito. Estudos adicionais sugeriram que estas reações não são um problema significativo e podem ser evitadas através da administração de alopurinol após as refeições. Relatos de hematêmese recorrente e esteatorréia foram extremamente raros.

Sistemas sangüíneo e linfático

Foram recebidos relatos ocasionais de trombocitopenia, agranulocitose e anemia aplásica, especialmente em indivíduos com função renal e/ou hepática comprometida, o que reforça a necessidade de cuidados especiais nestes grupos de pacientes.

Reações adversas gerais

As seguintes queixas foram relatadas ocasionalmente: febre, mal-estar generalizado, astenia, cefaléia, vertigem, ataxia, sonolência, coma, depressão, paralisia, parestesia, neuropatia, disfunções visuais, catarata, alterações maculares, alteração do paladar, estomatite, alteração dos hábitos intestinais, infertilidade, impotência, diabetes mellitus, hiperlipidemia, furunculose, alopecia, descoloração capilar, angina, hipertensão, bradicardia, edema, uremia, hematúria, angioedema e ginecomastia.

Indicações

O alopurinol é indicado na redução da formação de urato e ácido úrico, nas principais manifestações de depósito de urato/ácido úrico, como artrite gotosa, tofos cutâneos e nefrolitíase, ou quando existe um risco clínico potencial (por exemplo, no tratamento de tumores que possam desencadear nefropatia aguda por ácido úrico). As principais manifestações clínicas que podem levar ao depósito de urato/ácido úrico são:

- Gota idiopática.

- Litíase por ácido úrico.

- Nefropatia aguda por ácido úrico.

- Doença neoplásica ou doença mieloproliferativa com altas taxas de processamento celular, nas quais ocorrem altos níveis de uratos espontaneamente ou após tratamento citotóxico.

- Certas disfunções enzimáticas, as quais levam a uma superprodução de urato. 

O alopurinol é indicado para o controle de cálculos renais de 2,8-dihidroxiadenina (2,8-DHA), relacionados com atividade deficiente de adenina fosforribosiltransferase.

O alopurinol é indicado para o controle de cálculos renais mistos recorrentes de oxalato de cálcio, na presença de hiperuricosúria, quando tiverem sido infrutíferas medidas de hidratação, dietéticas e semelhantes.

Fonte: PDAMED