Psicofarmacogenética: uma nova abordagem terapêutica

Homero Pinto Vallada Filho

Resumo
A psicofarmacogenética é uma nova área de investigação derivada da psicofarmacologia e da genética. Esta disciplina procura identificar genes de suscetibilidade associados a diferentes padrões de resposta terapêutica e/ou ao variado grau de efeitos colaterais dos psicofármacos. O presente artigo discorrerá, após um breve histórico, sobre alguns exemplos de variantes genéticas relacionadas com a resposta terapêutica de antipsicóticos e antidepressivos.

Descritores
Psicofarmacogenética; resposta terapêutica; genes de suscetibilidade



Abstract
Psychopharmacogenetics is a new area of investigation originating from the application of genetics to psychopharmacology. This discipline attempts to identify susceptibility genes which are responsible either for the drug response of a treatment or for the side effects of different psychopharmarcological drugs. The present article will discuss, after a brief historical background, some examples of gene variants which are associated with the therapeutic response of antipsychotic and antidepressive drugs.

Keywords:
Psychopharmacogenetics, drug responders, susceptibility genes.


Farmacogenética

Com o rápido crescimento da química orgânica a partir da segunda metade do século XIX, e com a observação de que muitas drogas eram excretadas pelos indivíduos em formas que diferiam das originalmente ingeridas, passou-se então ao estudo da farmacodinâmica e da farmacocinética dessas drogas. No começo desse século, Archibald Garrod dizia que a habilidade do indivíduo de transformar determinadas substâncias em conjugados não tóxicos, como os glucoronatos, possibilita que sejam excretados sem causar prejuízo ao indivíduo.1 Em 1963, Williams2 observa que humanos e animais são capazes de "biotransformar" um grande número de compostos químicos exógenos através de um número surpreendendemente pequeno de cadeias metabólicas. As enzimas que participam dessas reações são situadas no retículo endoplasmático do fígado e outros órgãos, e são comumente referidas como enzimas microssomais ou enzimas metabolizadoras de drogas.

Garrod3 também afirmava que o material genético parece contribuir de forma importante para uma variabilidade nas transformações químicas de diferentes compostos entre os indivíduos. Na década de 50, começam a aparecer as primeiras comprovações em humanos da relação entre resposta a algumas drogas (succinilcolina, primaquina e isoniazida) e constituição genética. A confluência da farmacologia, bioquímica e genética, apresentadas no artigo clássico de Arno Motulsky em 1957,4 dá início à farmacogenética como uma ciência experimental centrada na diferença entre os indivíduos com relação a resposta às drogas devido exclusivamente a variação genética entre eles. Pouco mais tarde, Friedrich Vogel5 cunha o termo farmacogenética como uma disciplina responsável pelo estudo das diferenças hereditárias no metabolismo e atividade de agentes exógenos (fármacos ou toxinas ambientais).


Psicofarmacogenética

A introdução da clorpromazina em 1952 por Jean Delay e Pierre Deniker para o tratamento de transtornos psicóticos tem sido considerada como o nascimento da moderna psicofarmacologia. A partir de então, um grande número de psicofármacos tem sido desenvolvido e utilizado no tratamento de vários transtornos psiquiátricos.

Desde o início da psicofarmacologia tem-se observado uma variabilidade de ação dessas drogas entre os indivíduos tanto com relação a eficácia terapêutica como com relação a intensidade dos efeitos colaterais. Na prática, psiquiatras têm se baseado na experiência clínica para prever o resultado terapêutico de uma determinada droga.

Baseados também em observações esparsas de estudos em familiares ou em gêmeos, tem-se proposto a participação de fatores genéticos como responsáveis nas diferenças entre os indivíduos (e entre as raças)6 na resposta terapêutica de um mesmo psicofármaco.7

Com o acúmulo dessas experiências clínicas, desenvolve-se a psicofarmacogenética como uma ciência experimental para poder compreender e determinar quais são as variáveis genéticas que interferem com a resposta aos psicofármacos. Antes do advento do instrumental molecular, pesquisadores em psicofarmacogenética ficavam restritos apenas às investigações que examinavam a farmacocinética e a farmacodinâmica de drogas psicoativas. Com a possibilidade de trabalhar ao nível do DNA, é possível identificar variantes estruturais (polimorfismos) de genes que codificam enzimas metabolizadoras de drogas ou outros genes que codificam sítios de ação dessas mesmas drogas (isto é, os receptores).

Infelizmente, a nosologia psiquiátrica não tem se desenvolvido na mesma velocidade que a biologia molecular, e os fatores etiológicos para uma grande parte dos transtornos psiquiátricos continuam desconhecidos. Além disso, muitos desses transtornos psiquiátricos são provavelmente heterogêneos em sua etiologia. Isto parece refletir na abordagem de estudos moleculares de resposta terapêutica, em que se investiga apenas alguns subtipos de receptores (na realidade muitos psicofármacos atuam em múltiplos sistemas de neurotransmissão). Apesar dessas limitações, o número de publicações relacionadas à psicofarmacogenética tem crescido enormemente nos últimos anos.

A seguir será apresentado de forma sumária variantes de genes associadas à resposta terapêutica de psicofármacos. Para o leitor interessado em se aprofundar no tema, é apresentada ao final deste artigo uma pequena lista de citações como leitura recomendada.


Enzimas metabolizadoras de drogas

As enzimas metabolizadoras de drogas (EMD) mais estudadas são aquelas pertencentes ao grupo do citocromo P450. Essas enzimas têm sido identificadas em um grande número de espécies (plantas, bactérias e insetos). Nos mamíferos existem mais de 10 famílias (identificadas pelas iniciais "CYP"). Nos seres humanos, esse grupo de enzimas pode ser dividido de acordo com sua ação: na síntese de esteróides e ácidos biliares, ou na metabolização de xenobióticos. O mais estudado é a família CYP2, mais especificamente o CYP2D6 (a família CYP2 é constituída de 8 subfamílias e 57 variantes).8

O CYP2D6, também conhecida como debrisoquina 4-hidroxilase (droga anti-hipertensiva utilizada na década de 70, na qual se observou variação de resposta entre os indivíduos), tem-se procurado associar a resposta terapêutica de psicofármacos às suas variantes genéticas. Sabe-se hoje que o CYP2D6 metaboliza mais de 50 drogas entre elas antidepressivos (ex. imipramina, amitriptilina, paroxetina, venlafaxina), antipsicóticos (tioridazina, clorpromazina, risperidona) e antiarrítimicos (flecaimida). Além disso, essa enzima apresenta três variantes genéticas responsáveis por diferentes atividades, conhecidos como: metabolizadores normais (correspondendo entre 90 e 95% das pessoas), metabolizadores lentos (de 5 a 10% da população) e metabolizadores ultra-rápidos (1-2%).9-11

Essa comprovação vem de encontro com as observações clínicas de alguns pacientes, que apresentaram efeitos colaterais intensos com a introdução de antidepressivos tricíclicos em doses relativamente baixas, ou com as de outros pacientes, que apresentaram grande tolerância a doses altas desses mesmos psicofármacos. Mais recentemente, o gene que codifica o CYP2D6 parece estar associado ao risco de desenvolver efeitos extrapiramidais.12


Receptores farmacológicos

Os dois principais sistemas de aminas cerebrais estudados e correlacionados à resposta terapêutica em psiquiatria têm sido as vias dopaminérgicas e serotoninérgicas. O sistema dopaminérgico, constituída pelas vias mesocortical, mesolímbica, nigro-estriatal e túbero-infundibular, apresenta pelo menos cinco subtipos de receptores dopaminérgicos (conhecidos como D1 a D5 ou DRD1 a DRD5).13 A concentração desses subtipos varia de acordo com as diferentes vias. A classificação desses receptores se deu inicialmente à diferente ação de compostos sintéticos, à ação de segundo mensageiro e, mais recentemente, à identificação cromossômica e clonagem dos genes que codificam esses subtipos.

As variantes para os receptores dopaminérgicos têm sido investigadas em pacientes que responderam ou não aos antipsicóticos. Até o momento, esses estudos são negativos ou não-conclusivos. Mais recentemente, resultados preliminares sugerem a participação de uma variante do gene que codifica o transportador da dopamina14 e outro para o receptor D315 na predisposição para desenvolver discinesia tardia.

O sistema serotoninérgico se encontra principalmente nos núcleos da rafe, com projeções difusas por todo o córtex. Nos últimos anos tem havido uma enorme quantidade de novas informações sobre a identificação e função dos receptores serotoninérgicos. Até o momento, já foram identificadas sete classes de receptores serotoninérgicos (5HT-1 a 5HT-7), perfazendo um total de 15 subtipos (por exemplo 5HT-2A e 5HT-2C). Os critérios usados para subdividi-los baseiam-se em técnicas de biologia e genética molecular, neurofarmacologia e neurofisiologia.

O receptor serotoninérgico subtipo 2A (5HT-2A) tem sido o mais estudado com relação a associação entre psicofármacos e resposta terapêutica. O estudo entre a clozapina e a melhora ou não de sintomas psicóticos é o mais relatado na literatura. Em 1998, Arranz e colaboradores16 publicaram uma meta-análise desses estudos, concluindo haver uma associação entre pacientes que não responderam à clozapina e os alelos C102 (do polimorfismo 102-T/C, odds ratio = 1.57) e o Tyr452 (do polimorfismo His452Tyr, odds ratio =1.69) do gene que codifica o 5HT-2A. Apesar do pequeno efeito dessas variantes sobre a resposta terapêutica da clozapina, esses resultados reforçam a hipótese de que a variação genética de receptores cerebrais influencia a resposta clínica dos antipsicóticos.