Psicofármacos para o tratamento de transtornos de ansiedade

Discussão

No conhecimento dos autores, esta é a primeira revisão sistemática que busca avaliar ensaios clínicos para o tratamento farmacológico dos TA em crianças e adolescentes. Recentemente, Mancini et al. publicaram revisão sistemática focada apenas no tratamento farmacológico de fobia social.23 Os nossos achados demonstram poucas informações sobre intervenções medicamentosas para as psicopatologias em questão.

Os resultados são favoráveis aos estudos que utilizaram os ISRS. Os benzodiazepínicos mostraram benefícios pouco expressivos, embora os dois trabalhos tenham amostra e período de tratamento reduzido.14-15 No ensaio clínico com imipramina, além do número expressivo de comorbidades, houve pouca melhora no grupo tratado.16

Na maioria dos estudos, as informações a respeito da metodologia foram insuficientes. Grande parte dos ensaios clínicos eliminados não detalhou cegamento, randomização e distribuição de placebos. Além disso, apesar de alguns resultados serem estatisticamente significativos nos estudos incluídos, verificou-se problemas metodológicos relevantes nos mesmos. A alta resposta ao placebo, embora com ampla variabilidade (10-67%), sugere haver vieses de seleção dos pacientes. Uma provável explicação seria que alguns ensaios clínicos não excluíram pacientes que apresentavam transtornos depressivos. Sabe-se que existem altas taxas de resposta a placebo em depressão na infância e adolescência. Além disso, os diferentes desenhos metodológicos podem gerar taxas de resposta desiguais.

A utilização dos mesmos aplicadores para as escalas de desfecho primário e para as escalas de eventos adversos merece atenção. Isso coloca em risco o cegamento, pois tanto os avaliadores como os pacientes têm maior chance de predizer qual intervenção estavam recebendo. Nenhum trabalho forneceu valores do risco relativo ou redução absoluta de risco, o que dificulta a avaliação dos resultados.24

A escolha do CGI-I (medida inespecífica de eficácia) como medida primária de avaliação deve ser motivo de futuras discussões. Além disso, o uso de uma única fonte de informação (avaliações dos pesquisadores) pode suscitar dúvidas. No estudo de RUPP, a melhora foi significativa apenas na opinião do avaliador clínico, o mesmo não ocorrendo para os pais e as crianças.13

As pesquisas com ISRS revelaram maior quantidade de eventos adversos. Isso é importante para que o clínico fique atento aos sintomas de toxicidade quando receitar algum desses psicofármacos. Por exemplo, 88,3% dos pacientes relataram ao menos um evento adverso com o uso de paroxetina no estudo de Wagner et al.18

Essa informação corrobora a recente preocupação quanto à segurança para uso de antidepressivos em jovens. Entre 1998 e 2002, segundo o Food and Drug Administration (FDA), 31% das prescrições de antidepressivos para crianças foram para o tratamento de TA.25 Em resposta a relatos de que os ISRS estariam associados a um aumento de sintomas suicidas, o FDA analisou uma investigação realizada pela Columbia University incluindo 24 ensaios clínicos com antidepressivos. Destes, dois abordaram o tratamento do TAG e um o de FS. Alguns dos ensaios revisados mostraram aumento dos sintomas suicidas em pacientes que usaram ISRS e Inibidores da Recaptação da Serotonina e Norepinefrina. A decisão do FDA foi exigir que a indústria farmacêutica colocasse avisos informando, entre outras coisas, que os antidepressivos aumentariam comportamento e ideação suicida em crianças e adolescentes, e que houvesse um acompanhamento "face-a-face" nas primeiras quatro semanas de tratamento.26 Para aprofundar essa discussão, ver Birmaher.27

Em resumo, os ISRS são, até o momento, a classe de psicofármacos com maior número de ensaios clínicos controlados para TA em crianças e adolescentes. Apresentam resultados modestos quando comparados ao placebo e são liberados pelo FDA apenas para o uso em casos de TOC. A presença de eventos adversos de leves a moderados deve manter o clínico atento durante o período de seguimento.

Em termos de implicações clínicas, a presente revisão sugere que exista espaço para o tratamento farmacológico com os ISRS nos TA em crianças e adolescentes, mas que seu uso deve ser monitorizado com cautela nessa faixa etária.

Sugere-se a realização de estudos futuros bem planejados, nos moldes do Consolidate Standards for Reporting Trials (CONSORT)28 e registrados em um banco de registro de ensaios clínicos.29 Além disso, os eventos adversos devem ser abordados de forma sistemática,30 proporcionando maior segurança ao administrar medicamentos. Finalmente, deve-se ficar atento à falta de resposta ao tratamento e a que TA na infância podem cronificar ou evoluir para outras psicopatologias.


Referências

1. Bernstein GA, Shaw K. Practice parameters for the assessment and treatment of children and adolescents with anxiety disorders. American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1997;36(10 Suppl):69S-84S.

2. American Psychiatric Association. Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais (DSM-IV). Porto Alegre: Editora Artes Médicas; 1995.

3. Last CG, Strauss CC. School refusal in anxiety-disordered children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1990;29(1):31-5.

4. Harpold TL, Wozniak J, Kwon A, Gilbert J, Wood J, Smith L, Biederman J. Examining the association between pediatric bipolar disorder and anxiety disorders in psychiatrically referred children and adolescents. J Affect Disord. 2005;88(1):19-26.

5. Birmaher B, Khetarpal S, Brent D, Cully M, Balach L, Kaufman J, Neer SM. The Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders (SCARED): scale construction and psychometric characteristics. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1997;36(4):545-53. 

6. Shaffer D, Fisher P, Dulcan MK, Davies M, Piacentini J, Schwab-Stone ME, Lahey BB, Bourdon K, Jensen PS, Bird HR, Canino G, Regier DA. The NIMH Diagnostic Interview Schedule for Children Version 2.3 (DISC-2.3): description, acceptability, prevalence rates, and performance in the MECA Study. Methods for the Epidemiology of Child and Adolescent Mental Disorders Study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1996;35(7):865-77. 

7. Fleitlich-Bilyk B, Goodman R. Prevalence of child and adolescent psychiatric disorders in southeast Brazil. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(6):727-34.

8. Geller DA, Biederman J, Stewart SE, Mullin B, Martin A, Spencer T, Faraone SV. Which SSRI? A meta-analysis of pharmacotherapy trials in pediatric obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry. 2003;160(11):1919-28.

9. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.4 [updated March 2005]. In: Higgins JPT, Green S, eds. The Cochrane Library. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.; 2005.

10. Szeszko PR, MacMillan S, McMeniman M, Chen S, Baribault K, Lim KO, Ivey J, Rose M, Banerjee SP, Bhandari R, Moore GJ, Rosenberg DR. Brain structural abnormalities in psychotropic drug-naive pediatric patients with obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry. 2004;161(6):1049-56.

11. Bremner JD, Vythilingam M, Vermetten E, Southwick SM, McGlashan T, Nazeer A, Khan S, Vaccarino LV, Soufer R, Garg PK, Ng CK, Staib LH, Duncan JS, Charney DS. MRI and PET study of deficits in hippocampal structure and function in women with childhood sexual abuse and posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry. 2003;160(5):924-32.

12. The Research Unit on Pediatric Psychopharmacology Anxiety Study Group. Fluvoxamine for the treatment of anxiety disorders in children and adolescents. The Research Unit on Pediatric Psychopharmacology Anxiety Study Group. N Engl J Med. 2001;344(17):1279-85.

13. Walkup JT, Labellarte MJ, Riddle MA, Pine D, Greenhill L, Klein R, Davies M, Sweeney M, Fu C, Abikoff H, Hack S, Klee B, McCracken J, Bergman L, Piacentini J, March J, Compton S, Robinson J, O'Hara T, Baker S, Vitiello B, Ritz L, Roper M. Searching for moderators and mediators of pharmacological treatment effects in children and adolescents with anxiety disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003;42(1):13-21.

14. Graae F, Milner J, Rizzotto L, Klein RG. Clonazepam in childhood anxiety disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1994;33(3):372-6.

15. Simeon JG, Ferguson HB, Knott V, Roberts N, Gauthier B, Dubois C, Wiggins D. Clinical, cognitive, and neurophysiological effects of alprazolam in children and adolescents with overanxious and avoidant disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1992;31(1):29-33.

16. Klein RG, Koplewicz HS, Kanner A. Imipramine treatment of children with separation anxiety disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1992;31(1):21-8.

17. Birmaher B, Axelson DA, Monk K, Kalas C, Clark DB, Ehmann M, Bridge J, Heo J, Brent DA. Fluoxetine for the treatment of childhood anxiety disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003;42(4):415-23.

18. Wagner KD, Berard R, Stein MB, Wetherhold E, Carpenter DJ, Perera P, Gee M, Davy K, Machin A. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of paroxetine in children and adolescents with social anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry. 2004;61(11):1153-62.

19. Rynn MA, Siqueland L, Rickels K. Placebo-controlled trial of sertraline in the treatment of children with generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry. 2001;158(12):2008-14. 

20. Khan A, Kunz N, Nicolacopoulos E, Jenkins L, Yeung PP. Venlafaxine extended release for the treatment of children and adolescents with generalized anxiety disorder. American Psychiatric Association 155th Annual Meeting. 18-23May 2002; Philadelphia, PA, USA.

21. Tourian KA, March JS, Mangano R. Venlafaxine extended release in children and adolescents with social anxiety disorder. American Psychiatric Association (APA) Annual Meeting 2004, (May 1-6). New York, NY; 2004.

22. Bouvard MP, Braconnier A-J, Dissoubray C. Buspirone in adolescents with Anxiety Disorders. 49th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. New York, NY; 1996.

23. Mancini C, Van Ameringen M, Bennett M, Patterson B, Watson C. Emerging treatments for child and adolescent social phobia: a review. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2005;15(4):589-607.

24. Coutinho ES, Cunha GM. Basic concepts in epidemiology and statistics for reading controlled clinical trials. Rev Bras Psiquiatr. 2005;27(2):146-51.

25. Rigoni GC. Drug Utilization for Selected Antidepressants Among Children & Adolescents in the U.S. US Food and Drug Administration, Division of Surveillance, Research and Communication Support. 2004. [citado 2006 Março 17]. Disponível em: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/slides/4006S1_04_Rigoni_files/frame.htm.

26. Department of Health and Human Services, US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Antidepressant Use in Children, Adolescents, and Adults: Labeling Template. US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. 2005. [citado 2006 Março 17]. Disponível em: http://www.fda.gov/cder/drug/antidepressants/PI_template.pdf.

27. Birmaher B, Brent D. Should we use antidepressants for the treatment of major depressive disorder in children and adolescents? Rev Bras Psiquiatr. 2005;27(2):89-90.

28. Mills E, Loke YK, Wu P, Montori VM, Perri D, Moher D, Guyatt G. Determining the reporting quality of RCTs in clinical pharmacology. Br J Clin Pharmacol. 2004;58(1):61-5. Erratum in: Br J Clin Pharmacol. 2004;58(1)102.

29. Drazen JM, Wood AJ. Trial registration report card. N Engl J Med. 2005;353(26):2809-11.

30. Greenhill LL, Vitiello B, Fisher P, Levine J, Davies M, Abikoff H, Chrisman AK, Chuang S, Findling RL, March J, Scahill L, Walkup J, Riddle MA. Comparison of increasingly detailed elicitation methods for the assessment of adverse events in pediatric psychopharmacology. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(12):1488-96.