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Psicofármacos para o tratamento de transtornos de ansiedade

Artigo por Colunista Portal - Educação - quarta-feira, 28 de outubro de 2009

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Psicofármacos para o tratamento de transtornos de ansiedade em crianças e adolescentes: uma revisão sistemática

Carlos Renato Moreira Maia; Luis Augusto Rohde

Serviço de Psiquiatria da Infância e Adolescência, Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Porto Alegre (RS), Brasil
Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre (RS), Brasil

 

RESUMO

Os transtornos de ansiedade são muito prevalentes em crianças e adolescentes, causando sérios prejuízos quando não tratados. O tratamento farmacológico desses transtornos ainda é pouco pesquisado, não havendo consenso sobre sua indicação. O objetivo deste estudo é verificar a eficácia e a tolerabilidade dos psicofármacos indicados para esses transtornos em crianças e adolescentes, no contexto da medicina baseada em evidências. Foi realizada uma revisão sistemática da literatura, consultando-se as principais bases de dados disponíveis e contatando-se os autores. Foram encontrados, ao todo, sete artigos de qualidade A e B, conforme critérios da Colaboração Cochrane. Os resultados foram satisfatórios para os inibidores da recaptação da serotonina, pouco significativos ou desfavoráveis para benzodiazepínicos e imipramina. Alguns estudos apresentam problemas metodológicos. Sugere-se melhoria no planejamento de futuros ensaios clínicos.

Descritores: Transtornos mentais diagnosticados na infância; Transtornos da ansiedade; Inibidores de captação da serotonina; Antidepressivos; Psicofarmacologia


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ABSTRACT

Anxiety disorders are very prevalent in children and adolescents, causing serious impairments. The pharmacological treatment for these disorders is not much investigated in children and adolescents. Thus, there is no consensus about its indication. The present study aims to check the efficacy and tolerability of drugs used for the treatment of anxiety disorders in children and adolescents in the context of evidence based medicine. A systematic literature review was carried out in the main databases. In addition, authors were contacted. We found seven studies classified as A or B according to criteria established by the Cochrane Collaboration. Findings suggest efficacy for selective serotonin reuptake inhibitors, insignificant or unfavorable results for benzodiazepines and imipramine. Some studies present methodological problems. Methodological improvements are needed in futures clinical trials.

Descriptors: Mental disorders diagnosed in childhood; Anxiety disorders; Serotonin uptake inhibitors; Antidepressive agents; Psychopharmacology


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Introdução

Os transtornos de ansiedade (TA) são patologias freqüentemente identificadas em crianças e adolescentes, podendo ocasionar prejuízos no funcionamento familiar, social e escolar.1

No Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – 4ª edição (DSM-IV),2 não existe uma categoria específica para transtornos de ansiedade na infância. O transtorno de ansiedade de separação (TAS) é classificado como "outros transtornos da infância e adolescência". Transtorno de pânico (TP), fobias específicas (FE), fobia social (FS), transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) e transtorno de ansiedade generalizada (TAG) podem ocorrer em todas as faixas etárias e são encontrados em um capítulo específico do Manual. Além disso, quadros sintomáticos não classificados no DSM-IV, como a recusa escolar, podem estar associados a diversos tipos de TA em crianças e adolescentes, tais como o TAG, FE, FS ou TAS.3 Devido ao fato de os TA em crianças e adolescentes serem freqüentemente comórbidos entre si, optou-se por agrupar os diferentes diagnósticos, assim como é feito em vários trabalhos na literatura (ver Harpold et al.).4 Além disso, escalas de avaliação de sintomas ansiosos na infância - por exemplo, Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders (SCARED)5 - também são construídas para a avaliação de diversos transtornos ansiosos ao mesmo tempo (FS, TAG, TAS). Somado a isso, os ensaios clínicos que abordam esse grupo de patologias são escassos e raramente apresentam um transtorno isoladamente.

A prevalência dos TA na infância e adolescência situa-se ao redor de 13%.6 Em um estudo realizado na região Sudeste do Brasil, a prevalência de TA encontrada em crianças foi 4,6%, enquanto que, entre os adolescentes, o percentual se elevou para 5,8%.7

Os psicofármacos, em especial os inibidores da recaptação da serotonina (ISRS), são considerados importantes componentes do tratamento dos TA.1 Entretanto, revisões sistemáticas e metanálises abordando tratamento medicamentoso de TA na infância ainda são escassas.8 O objetivo desta revisão sistemática é abordar a eficácia e a tolerabilidade dos tratamentos farmacológicos para o TAG, TAS, FS, FE e TP em crianças e adolescentes.


Método

O fluxograma descrevendo a busca dos artigos encontra-se na Figura 1. Os critérios de avaliação da qualidade metodológica dos estudos estão de acordo com o Cochrane Handbook.9 Categoria A: Baixo risco de viés - a alocação dos pacientes ocorreu de forma clara e adequada; Categoria B: Risco moderado de viés - processo de alocação adequado, porém não acrescenta os detalhes do processo; Categoria C: Alto risco de viés - o processo de alocação foi inadequado; Categoria D: o estudo não é aleatório.

1. Critérios de inclusão

1) Tipos de estudos: ensaios clínicos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo com tratamentos farmacológicos para TA em crianças e adolescentes. Incluíram-se intervenções tanto em paralelo como em cross-over.

2) Patologias: TAG, TAS, FS, FE e TP, de acordo com os critérios da DSM-IV. O TOC10 e o TEPT11 não foram incluídos porque suas etiopatogenias parecem ser mais bem explicadas por alterações neurobiológicas próprias, e também porque já existe metanálise abordando o tratamento do TOC.8 Dois estudos abordando diagnósticos apenas presentes no DSM-III e DSM-III-R (transtorno de excesso de ansiedade e transtorno evitativo) foram incluídos.

3) Faixa etária: crianças entre 5 e 11 anos; adolescentes entre 12 e 17 anos.

4) Tipos de intervenções: antidepressivos, benzodiazepínicos e placebos.

2. Critérios de exclusão

Artigos de revisão, ensaios clínicos com intervenções não farmacológicas e ensaios clínicos que não satisfizeram os critérios A e B, segundo o Cochrane Handbook.9

3. Estratégia de busca de referências

Foi dividida em três etapas:

1) Pesquisou-se as principais bases de dados eletrônicas:

a) Registro de Ensaios Controlados da Colaboração Cochrane (até fevereiro/2006). Termos utilizados: anxiety and (child or children or adolescent).

b) Medline (1966-fevereiro/2006). Termos utilizados: (medication or drugs or psychoph*) and anxiety and child*; anxiety and (child* or adolescent) and (fluoxetine or sertraline or paroxetine or citalopram or fluvoxamine or escitalopram or duloxetine or amitryptiline or clomipramine or imipramine or desipramine or nortriptyline or maprotiline or mianserine or mirtazapine or nefazodone or trazodone or reboxetine or bupropion or venlafaxine or tianeptine or moclobemide or tranylcypromine or phenelzine or buspirone or benzodiazepines).

c) LILACS (1980-fevereiro/2006) e SciELO (1987-fevereiro/2006). Termos utilizados: "ansiedade or anxiety or ansiedad" and (mesma estratégia do item "b" nos idiomas inglês, português e espanhol).

d) PsycINFO (1985-2006). Termos utilizados: (mesma estratégia do item "b").

e) Busca de ensaios clínicos na Internet: Centre for Reviews and Dissemination; ClinicalTrials.com; ClinicalTrials.gov; Current Controlled Trials; GlaxoSmithKline Clinical Trial Register; Lilly Clinical Trial Registry; National Research Register of Health; TrialsCentral - online clinical trials listings.

Ainda nesta fase, foram solicitadas informações aos autores sobre estudos em andamento. Também foram analisadas as referências bibliográficas dos artigos.

2) A segunda etapa foi dedicada à exclusão dos artigos não relevantes à pesquisa por meio da análise do resumo dos mesmos. Quando o resumo não oferecia informações suficientes, ou estava indisponível, optou-se pela busca do artigo.

3) Na terceira etapa, os autores excluíram os estudos classificados como C ou D; os ensaios clínicos restantes foram classificados em A ou B.


Resultados

Identificou-se 4.846 estudos possivelmente relevantes durante a primeira etapa e 25 foram selecionados para avaliação mais detalhada. Destes, restaram cinco ensaios clínicos classificados como B e dois classificados como A (Tabela 1). Não foi possível a realização de uma metanálise devido à heterogeneidade dos estudos.

Os artigos da Research Units on Pediatric Psychopharmacology (RUPP) e Walkup apresentam os resultados de uma mesma amostra de pacientes. Entretanto, foram analisados em conjunto porque as informações se complementam.12-13

As classes de medicamentos utilizados foram os ISRS (fluoxetina, sertralina, paroxetina e fluvoxamina), antidepressivo tricíclico (imipramina) e benzodiazepínicos (alprazolam e clonazepam).

Dois estudos utilizaram psicoterapia de apoio durante a fase duplo-cego.12,14 Os demais ofereceram essa intervenção somente nas semanas prévias à randomização. O tempo de tratamento ativo variou entre quatro e 16 semanas.

Nos estudos selecionados, 616 pacientes foram randomizados para o tratamento ativo ou placebo. Não foi possível determinar a idade média dos participantes, pois não houve uniformidade na apresentação dos resultados. Os diagnósticos mais freqüentes foram TAS, FS e TAG. Cinco estudos incluíram pacientes com depressão maior (DM) ou distimia12,15-18 e em apenas um não havia comorbidades.19 A severidade da doença foi informada nos estudos com critério A, sendo que 51,8% dos pacientes do estudo de Wagner et al.18 e 73% dos do estudo da RUPP apresentaram escores superiores a 5 (acentuadamente doente) no Clinical Global Impression-Severity (CGI-S).12

Apenas um trabalho não utilizou como medida de resultado primário o Clinical Global Impression Improvement (CGI-I).16 Entre os ensaios clínicos selecionados, o número de instrumentos de avaliação utilizados variou entre quatro e oito, sendo que não houve diferentes avaliadores para aplicar as escalas de eventos adversos e as de eficácia.

Os eventos adversos relatados (Tabela 2) com maior freqüência foram associados aos ISRS (sonolência, xerostomia, inquietude, desconforto abdominal e cefaléia). Quanto aos tricíclicos, os eventos adversos mais relatados foram irritabilidade e ataques de raiva; para os benzodiazepínicos: irritabilidade, comportamento opositor, boca seca e cansaço. As desistências por eventos adversos ocorreram nos estudos da fluvoxamina, fluoxetina e paroxetina (5, 5 e 9 pacientes, respectivamente), sem diferenças significativas com os grupos que receberam placebo. Quanto à gravidade dos eventos, Wagner et al. documentaram quatro casos de ideação suicida e um de auto-agressão com o uso da paroxetina e nenhum caso desses potenciais eventos adversos no grupo do placebo (p = 0,06).18

Foram encontrados resultados estatisticamente significativos a favor da intervenção nas quatro pesquisas que utilizaram ISRS. Porém, observa-se um alto índice de resposta ao placebo (até 35% CGI-I < 2).17 Com relação aos benzodiazepínicos, tanto o alprazolam15 quanto o clonazepam14 não foram superiores ao placebo. No estudo de Klein, o placebo determinou melhora global de até 67%, enquanto que a imipramina, 60%.16 Em resumo, a resposta ao placebo variou entre 10 e 67% nos estudos incluídos.

Apenas RUPP forneceu o número necessário de pacientes que se necessita tratar (NNT), sendo estimado em 1,8 para casos severos e 3,6 para menos severos.12 Por outro lado, Wagner et al. foram os únicos que informaram o intervalo de confiança para remissão de sintomas de acordo com escores na CGI-I.18

Três pesquisas não foram incluídas na revisão por indisponibilidade dos textos. Duas utilizaram venlafaxina com crianças e adolescentes20-21 para o tratamento de TAG e FS, respectivamente; outra avaliou a buspirona22 no TAG.

CreativeCommons

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