Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
Microbiologia
A atividade bactericida da ceftriaxona é devido à inibição da síntese da parede celular. A ceftriaxona, in vitro, é ativa contra amplo espectro de microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos, sendo altamente estável à maioria das beta-lactamases, tanto cefalosporinases quanto penicilinases desses microrganismos. A ceftriaxona é normalmente ativa in vitro contra os seguintes agentes e suas respectivas infecções:
Aeróbios Gram-positivos:
Staphylococcus aureus (meticilina-sensíveis),
Staphylococcicoagulase-negativo,
Streptococci beta hemolítico (grupo não-A não-B),
Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes (Beta hemolítico grupo A),
Streptococcus agalactiae (Beta hemolítico grupo B),
Streptococcus viridans.
Obs: Os estafilococos meticilina são resistentes às cefalosporinas, inclusive à ceftriaxona. Em geral, Enterococos faecalis, Enterococos faecium e Listeria monocytogenes são também resistentes.
Aeróbios Gram-negativos:
Acinetobacter lwoffi,
Acinetobacter anitratus (principalmente Acinetobacter baumanii),
Aeromonas hydrophila,
Alcaligenes faecalis,
Alcaligenes odorans,
Bactéria Alcaligenes-like,
Borrelia burgdoferi,
Branhamella catarrahlis,
Capnocytophaga spp.,
Citrobacter diversus (incluindo C. amalonaticus),
Citrobacter freundii*,
Escherichia coli,
Enterobacter aerogenes*,
Enterobacter cloacae*,
Enterobacter spp. (outros)*,
Haemophilus ducreyi,
Haemophilus influenzae,
Haemophilus parainfluenzae,
Hafnia alvei,
Klebsiella oxytoca,
Klebsiella pneumoniae**,
Moraxella osloensis,
Moraxella spp. (outras),
Moraxella morganii,
Neisseria gonorrhoeae,
Neisseria meningitidis,
Pasteurella multocida,
Plesiomonas shigelloides,
Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*,
Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp. (outras)*,
Providencia rettgeri*, Providencia spp. (outras),
Salmonella typhi,
Salmonella spp (não-tifóide),
Serratia marcescens*,
Serratia spp. (outras)*,
Shigella spp.,
Vibrio spp.,
Yersinia enterocolitica,
Yersinia spp. (outras).
*Alguns isolados destas espécies são resistentes à ceftriaxona, principalmente devido à produção de beta-lactamase codificada cromossomicamente.
** Alguns isolados destas espécies são resistentes devido à produção de beta-lactamase mediada por plasmídio, de espectro ampliado.
Obs: Muitas cepas de microrganismos anteriormente mencionados que apresentam resistência a outros antibióticos, como por exemplo amino e ureido-penicilina, cefalosporinas mais antigas e aminoglicosídeos, são sensíveis à ceftriaxona. Treponema pallidum é sensível à ceftriaxona in vitro e em experimentação animal. Trabalhos clínicos indicam que tanto a sífilis primária como a secundária respondem bem ao tratamento com ceftriaxona. Com poucas exceções clínicas, isolados de P. aeruginosa são resistentes à ceftriaxona.
Microrganismos anaeróbicos:
Bacteroides spp. (bile sensíveis)*,
Clostridium spp.(exceto C. difficile),
Fusobacteriumnucleatum, Fusobacterium spp (outros),
Gaffkia anaerobica (anteriormente Peptococcus),
Peptostreptococcus spp.
* Alguns isolados desta espécie são resistentes à produção de beta-lactamase.
Obs: Muitas cepas de Bacteroides spp. produtoras de beta-lactamases (especialmente B. fragillis) são resistentes. Clostridium difficile é resistente.
A sensibilidade à ceftriaxona pode ser determinada por meio do teste de difusão com disco ou do teste de diluição com ágar ou caldo usando técnicas padronizadas para testes de sensibilidade, como as recomendadas pelo 'National Committee for Clinical Laboratory Standards' (NCCLS).
O 'NCCLS' fornece os seguintes parâmetros para a ceftriaxona:
Teste de sensibilidade por diluição em mg/ml: sensível = 8 mg/l; moderadamente sensível 16-32 mg/l; resistentes = 64 mg/l.
Teste de sensibilidade por difusão usando disco com 30 mcg de ceftriaxona, diâmetro da zona de inibição em mm: sensível = 21 mm, moderadamente sensível 20-14 mm, resistentes = 13 mm.
Os microrganismos devem ser testados com os discos de ceftriaxona, uma vez que ficou demonstrado in vitro que a ceftriaxona é ativa contra certas cepas que se mostraram resistentes em discos da classe cefalosporina.
Quando as normas recomendadas pelo 'National Committee for Clinical Laboratory Standards' (NCCLS) não estão disponíveis, pode-se utilizar outras normas bem padronizadas de sensibilidade e interpretação dos testes.
Farmacocinética
A farmacocinética da ceftriaxona não é linear e todos os parâmetros farmacocinéticos básicos, exceto a meia-vida de eliminação, são dependentes da dose se baseados nas concentrações totais da droga.
Absorção
A concentração plasmática máxima depois de dose única de 1 g IM é de cerca de 81 mg/l e é alcançada em 2-3 horas após a administração. A ceftriaxona caracteriza-se por uma meia-vida de eliminação extraordinariamente longa de aproximadamente 8 horas, em adultos sadios. As áreas sob as curvas de concentração plasmática x tempo, após administração IM e IV são idênticas. Isto significa que a biodisponibilidade da ceftriaxona após administração IM é de 100%.
Distribuição
O volume de distribuição da cefriaxona é de 7 a 12 litros. A ceftriaxona mostrou excelente penetração tissular e nos líquidos orgânicos após dose de 1-2 g. Alcança concentrações bem acima da concentração inibitória mínima contra a maioria dos patógenos responsáveis pela infecção e são detectáveis por mais de 24 horas em mais de 60 tecidos ou líquidos orgânicos, incluindo pulmões, coração, fígado e vias biliares, amígdalas, ouvido médio, mucosa nasal, ossos, e fluidos cérebro-espinhal, pleural, prostático e sinovial.
Ligação proteica
A ceftriaxona liga-se de modo reversível à albumina, diminuindo a ligação com o aumento da concentração. Assim, para uma concentração plasmática < 100 mcg/ml, a ligação proteica é de 95%, enquanto para uma concentração de 300 mcg/ml, a ligação é de 85%. Devido ao conteúdo mais baixo em albumina, a proporção de ceftriaxona livre no líquido intersticial é proporcionalmente mais alta do que no plasma.
Passagem para o líquido cefalorraquidiano
A ceftriaxona atravessa as meninges inflamadas de recém-nascidos, lactentes e crianças maiores. O grau de difusão média no líquido cefalorraquidiano (LCR) corresponde a 17% da concentração plasmática, nos pacientes com meningite bacteriana e 4% em pacientes com meningite asséptica. Concentrações da ceftriaxona > 1,4 mcg/ml têm sido encontradas no LCR, 24 horas após administração de 50 - 100 mg/kg de ceftriaxona dissódica por via intravenosa (recém-nascido e lactentes, respectivamente). A concentração de pico no líquor é atingida cerca de 4 horas após injeção I.V. e resulta em um valor médio de 18 mg/ml. Em pacientes adultos com meningite, a administração de 50 mg/kg produz, em 2 a 24 horas, concentrações no LCR muitas vezes superiores às concentrações inibitórias mínimas requeridas pela grande maioria dos microrganismos causadores de meningite.
Passagem placentária e excreção pelo leite
A ceftriaxona atravessa a placenta e é excretada pelo leite em baixas concentrações
Metabolização
A ceftriaxona não é metabolizada sistemicamente, mas convertida a metabólitos microbiologicamente inativos pela flora intestinal.
Eliminação
O clearance total do plasma é 10-20 ml/min. O clearance renal é 5-12 ml/min.
Em adultos cerca de 50 - 60% de ceftriaxona é excretada sob a forma inalterada na urina, enquanto 40- 50% são excretados sob a forma inalterada na bile. A meia-vida de eliminação em adultos sadios é de aproximadamente 8 horas.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
Nos recém-nascidos a eliminação urinária representa cerca de 70% da dose administrada. Em crianças com menos de 8 dias de vida e em indivíduos idosos, com mais de 75 anos, a média da meia-vida de eliminação é cerca de 2 a 3 vezes mais longa.
Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, a farmacocinética da ceftriaxona é discretamente alterada, sendo a meia-vida de eliminação apenas levemente aumentada. Se apenas a função renal está prejudicada, há um aumento da eliminação biliar da ceftriaxona; se, ao contrário, a função hepática está prejudicada, há um aumento da eliminação renal desta substância.
Indicações
O ceftriaxona dissódica está contraindicado em pacientes com reconhecida hipersensibilidade aos antibióticos do grupo das cefalosporinas. Em pacientes hipersensíveis à penicilina deve-se levar em conta a possibilidade de reações alérgicas cruzadas.
Advertências
Como ocorre com outras cefalosporinas, a ocorrência de choque anafilático não pode ser afastada mesmo na ausência de antecedentes alérgicos. A ocorrência de choque anafilático exige imediata intervenção.
Em casos raros, o exame ultrassonográfico da vesícula biliar revelou imagens sugestivas de sedimento que foram confundidas com cálculos biliares e usualmente ocorreram com doses maiores do que as doses padrão recomendadas. Essas imagens, entretanto, são precipitados de ceftriaxona cálcica que desaparecem com a descontinuação ou conclusão da terapêutica com ceftriaxona dissódica. Raramente esses achados se acompanham de sintomas. Recomenda-se tratamento clínico conservador, mesmo nos casos em que tais achados se acompanham de sintomatologia dolorosa. A interrupção do tratamento em pacientes sintomáticos fica a critério médico.
A colite pseudomembranosa tem sido descrita com quase todos agentes antibacterianos, incluindo ceftriaxona. Portanto, é importante considerar este diagnóstico em pacientes que se apresentam com diarreia subsequente à administração de agentes antibacterianos.
Estudos in vitro demonstraram que a ceftriaxona, como outras cefalosporinas, podem deslocar a bilirrubina da albumina sérica.
Casos de pancreatite, possivelmente de etiologia biliar (obstrutiva), foram raramente relatados em pacientes tratados com ceftriaxona dissódica. A maior parte destes pacientes apresentava fatores de risco para estase/aglutinação biliar, como por exemplo, doença grave, e nutrição parenteral total. O papel de fator desencadeante ou de cofator do ceftriaxona dissódica relacionado à precipitação biliar não pode ser descartado.
A segurança e eficácia do ceftriaxona dissódica em recém-nascidos, lactentes e crianças foi estabelecida para as doses descritas no item 'posologia'. Estudos mostraram que a ceftriaxona, assim como outras cefalosporinas, pode deslocar a bilirrubina da albumina sérica. Portanto, recomenda-se cautela no tratamento de recém-nascidos com hiperbilirrubinemia. Ceftriaxona dissódica não é recomendada para neonatos, especialmente prematuros que apresentem risco de desenvolver encefalopatia devido à hiperbilirrubinemia.
Durante tratamentos prolongados, deve-se fazer controle regular do hemograma.
Não há dados que indiquem efeitos adversos em pessoas que trabalham com máquinas ou veículos automotores.
Gravidez e lactação
Gestação Categoria B FDA USA
Ceftriaxona atravessa a barreira placentária. A segurança durante a gravidez não foi estabelecida em seres humanos.
Estudos de reprodução em animais não evidenciaram embrio, feto ou teratogenicidade, ou efeitos adversos sobre a fertilidade (tanto masculina quanto feminina), o nascimento ou o desenvolvimento peri ou pós-natal. Em primatas não foi observada embrio ou teratogenicidade.
Como ceftriaxona dissódica é excretada no leite humano, em baixas concentrações, é recomendada cautela em mulheres que amamentam.
'Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista'.
Fonte: Pdamed*
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