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terça-feira, 28 de julho de 2009 - 09:56

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Alopurinol

por: Colunista Portal - Educação

Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas

O alopurinol e o oxipurinol (seu principal metabólito), diminuem os níveis de ácido úrico e urato no plasma e na urina, por meio da inibição da xantina-oxidase, enzima que catalisa a oxidação da hipoxantina em xantina e de xantina em ácido úrico.

Além da inibição do catabolismo da purina, a biossíntese da purina é inibida pelo mecanismo de retroalimentação da hipoxantina-guanina fosforilase, em alguns pacientes.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O alopurinol é ativo quando administrado por via oral e é rapidamente absorvido no trato gastrintestinal superior. Estudos realizados detectaram o alopurinol no sangue 30 a 60 minutos após a administração.

Estimativas da biodisponibilidade variam de 67 a 90.

Os picos plasmáticos do alopurinol geralmente ocorrem aproximadamente 1,5 hora após a administração oral, mas caem rapidamente e quase não são detectados após 6 horas. Os picos plasmáticos do oxipurinol geralmente ocorrem 3 a 5 horas após a administração oral de alopurinol e são muito mais sustentáveis.

Distribuição

A ligação do alopurinol às proteínas plasmáticas é desprezível e por isto não se espera que variações na ligação às mesmas alterem significativamente o clearance. O volume de distribuição aparente do alopurinol é de aproximadamente 1,6 L/kg, o que sugere captação relativamente alta pelos tecidos. As concentrações tissulares de alopurinol não foram relatadas em humanos, mas é provável que o alopurinol e o oxipurinol estejam presentes em concentrações mais altas no fígado e na mucosa intestinal, onde a atividade da xantina-oxidase é alta.

Metabolismo

O metabólito principal do alopurinol é o oxipurinol.

Eliminação

Aproximadamente 20 do alopurinol ingerido é excretado nas fezes. Sua eliminação é feita principalmente pela conversão metabólica em oxipurinol pela xantina-oxidase e aldeído oxidase, com menos de 10 da droga inalterada excretada na urina. O alopurinol tem uma meia-vida plasmática de cerca de 1 a 2 horas.

O oxipurinol é um inibidor da xantina-oxidase menos potente que o alopurinol, mas sua meia-vida plasmática é muito mais prolongada (é estimada em 13 a 30 horas no homem). Dessa forma, a inibição eficaz da xantina-oxidase é mantida por um período de 24 horas com uma única dose diária de alopurinol. Pacientes com função renal normal acumularão o oxipurinol de forma gradual até que seja atingida uma concentração plasmática no estado estável de equilíbrio. Esses pacientes, recebendo 300 mg de alopurinol por dia, geralmente apresentarão concentrações plasmáticas de oxipurinol de 5 a 10 mg/l.

O oxipurinol é eliminado inalterado na urina mas, por sofrer reabsorção tubular, tem uma meia-vida de eliminação longa. Os valores relatados para sua meia-vida de eliminação variam de 13,6 a 29 horas. A grande discrepância entre estes valores pode ser devida a variações no esquema do estudo e/ou ao clearance da creatinina nos pacientes.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal

O clearance do alopurinol e do oxipurinol é muito reduzido em pacientes com insuficiência da função renal, o que resulta em níveis plasmáticos mais altos em caso de terapia crônica. Em pacientes com valores de clearance da creatinina entre 10 e 20 mL/min foram relatadas concentrações plasmáticas de oxipurinol de cerca de 30 mL/l após tratamento prolongado com 300 mg de alopurinol por dia. Esta é, aproximadamente, a concentração que seria atingida com doses de 600 mg/dia em pacientes com função renal normal. Assim, é necessária uma redução da dose de alopurinol em pacientes com insuficiência da função renal.

Farmacocinética em pacientes idosos

Não é provável que a cinética da droga seja alterada por outras causas além da insuficiência renal.

Indicações
Alopurinol é indicado na redução da formação de urato e ácido úrico, nas principais manifestações de depósito de urato/ácido úrico, como artrite gotosa, tofos cutâneos e nefrolitíase, ou quando existe um risco clínico potencial (por exemplo, no tratamento de tumores que possam desencadear nefropatia aguda por ácido úrico). As principais manifestações clínicas que podem levar ao depósito de urato/ácido úrico são:

- Gota idiopática.

- Litíase por ácido úrico.

- Nefropatia aguda por ácido úrico.

- Doença neoplásica ou doença mieloproliferativa com altas taxas de processamento celular, nas quais ocorrem altos níveis de uratos espontaneamente ou após tratamento citotóxico.

- Certas disfunções enzimáticas, as quais levam a uma superprodução de urato.

Alopurinol é indicado para o controle de cálculos renais de 2,8-dihidroxiadenina (2,8-DHA), relacionados com atividade deficiente de adenina fosforribosiltransferase.

Alopurinol é indicado para o controle de cálculos renais mistos recorrentes de oxalato de cálcio, na presença de hiperuricosúria, quando tiverem sido infrutíferas medidas de hidratação, dietéticas e semelhantes.

Advertências
Alopurinol deve ser descontinuado IMEDIATAMENTE quando ocorrer 'rash' cutâneo ou outra evidência de hipersensibilidade à droga.

As doses devem ser reduzidas na presença de insuficiência hepática ou renal. Pacientes em tratamento para hipertensão ou insuficiência cardíaca (como, por exemplo, com diuréticos ou inibidores da ECA, podem apresentar concomitantemente prejuízo da função renal e o alopurinol deve ser utilizado com cautela nesse grupo de pacientes.

Por si só, a hiperuricemia assintomática geralmente não é considerada uma indicação para o uso de Alopurinol. A modificação da dieta e de líquidos, com controle da causa subjacente, pode corrigir esta condição.

Ataques agudos de gota

O tratamento com alopurinol não deve ser iniciado até que um ataque agudo de gota tenha terminado completamente, pois pode desencadear novos ataques. No início do tratamento com Alopurinol, assim como com outros agentes uricosúricos, pode se desencadear um ataque agudo de artrite gotosa. Desta forma, é aconselhável administrar, de maneira profilática, um agente anti-inflamatório adequado ou colchicina, por alguns meses. Deve-se consultar a literatura para detalhes sobre a dose apropriada, precauções e advertências. Caso ocorra um ataque agudo de gota em pacientes recebendo alopurinol, o tratamento deve ser mantido com a mesma dose e o ataque agudo deve ser tratado com um agente anti-inflamatório adequado.

Depósito de xantina

Em condições onde a velocidade de formação de urato é muito aumentada (por exemplo, doenças malignas e seu tratamento, Síndrome de Lesch-Nyhan) a concentração absoluta de xantina na urina pode, em raros casos, aumentar o suficiente para permitir o depósito no trato urinário. Este risco pode ser minimizado com hidratação adequada para permitir uma ótima diluição na urina.

Cálculos renais de ácido úrico impactados: o tratamento adequado com Alopurinol levará à dissolução de cálculos renais de ácido úrico grandes, com a remota possibilidade de impactação no ureter.

Teratogenicidade

Um estudo em camundongos que receberam doses intraperitoneais de 50 ou 100 mg/kg no 10° ou 13° dia da gestação resultou em anormalidades fetais. No entanto, em um estudo similar em ratos com 120 mg/kg no décimo segundo dia da gestação, não foram observadas anormalidades. Extensos estudos de altas doses orais de alopurinol em camundongos (até 100 mg/kg/dia), ratos (até 200 mg/kg/dia) e coelhos (até 150 mg/kg/dia), do 8° ao 16° dia da gestação, não produziram efeitos teratogênicos.

Um estudo in vitro utilizando cultura de glândulas salivares fetais de camundongos para detectar embriotoxicidade indicou que não seria esperado que o alopurinol causasse embriotoxicidade sem causar também toxicidade materna.

Gravidez e lactação

Não há evidência suficiente da segurança de alopurinol na gravidez humana, não obstante tenha sido largamente usado por muitos anos sem consequência danosa aparente. O uso na gravidez deve ser considerado apenas quando não houver alternativa mais segura e quando a doença em si representar riscos para a mãe ou para o feto. Relatos indicam que o alopurinol e o oxipurinol são excretados no leite humano. Foram demonstradas concentrações de 1,4 mg/l de alopurinol e 53,7 mg/l de oxipurinol no leite humano de uma paciente que estava recebendo 300 mg/dia de alopurinol. No entanto, não há dados relativos aos efeitos do alopurinol ou de seus metabólitos no lactente.

Capacidade para dirigir e operar máquinas

Assim como acontece com outros medicamentos que contenham alopurinol, este medicamento pode causar sonolência, tonteira e desequilíbrio para ficar em pé ou andar. Desta forma, os pacientes que estejam em tratamento com alopurinol devem ter cuidado ao dirigir veículos, operar máquinas ou participar de qualquer outra atividade perigosa, até que estejam certos de que alopurinol não afeta seu desempenho.
Indicações
Alopurinol é indicado na redução da formação de urato e ácido úrico, nas principais manifestações de depósito de urato/ácido úrico, como artrite gotosa, tofos cutâneos e nefrolitíase, ou quando existe um risco clínico potencial (por exemplo, no tratamento de tumores que possam desencadear nefropatia aguda por ácido úrico). As principais manifestações clínicas que podem levar ao depósito de urato/ácido úrico são:

- Gota idiopática.

- Litíase por ácido úrico.

- Nefropatia aguda por ácido úrico.

- Doença neoplásica ou doença mieloproliferativa com altas taxas de processamento celular, nas quais ocorrem altos níveis de uratos espontaneamente ou após tratamento citotóxico.

- Certas disfunções enzimáticas, as quais levam a uma superprodução de urato.
Alopurinol é indicado para o controle de cálculos renais de 2,8-dihidroxiadenina (2,8-DHA), relacionados com atividade deficiente de adenina fosforribosiltransferase. 

Alopurinol é indicado para o controle de cálculos renais mistos recorrentes de oxalato de cálcio, na presença de hiperuricosúria, quando tiverem sido infrutíferas medidas de hidratação, dietéticas e semelhantes.

Contraindicações
Alopurinol não deve ser administrado a indivíduos com conhecida hipersensibilidade ao alopurinol, ou a qualquer outro componente da fórmula.
Bula do medicamento: Zyloric®
Fonte: Pdamed*
 
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