Pantoprazol

Propriedades Farmacodinâmicas 

Pantoprazol é um inibidor da bomba de prótons, isto é, promove inibição específica e dose-dependente da enzima H+K+ATPase gástrica, que é responsável pela secreção de ácido clorídrico pelas células parietais do estômago. Sua substância ativa é um benzimidazol substituído que, após absorção, se acumula no compartimento ácido das células parietais. É, então convertido à sua forma ativa, uma sulfonamida cíclica, que se liga à H+K+ATPase- bomba protônica, causa uma potente e prolongada supressão da secreção ácida basal e estimulada.

Na maioria dos pacientes, o alívio dos sintomas ocorre em 2 semanas de tratamento. Assim como outros inibidores da bomba de prótons e inibidores do receptor H2, o tratamento com pantoprazol causa a redução da acidez no estômago e conseqüentemente o aumento de gastrina, de maneira proporcional para reduzir a acidez. O aumento de gastrina é reversível. Desde que o pantoprazol se ligue à enzima distal ao nível do receptor celular, a substância pode afetar a secreção de ácido hidroclorídrico independente da estimulação de outras substâncias (acetilcolina, histamina,gastrina)

Pantoprazol não atua nos receptores de histamina, de acetilcolina ou de gastrina, mas sim na etapa final da secreção ácida, independentemente do seu estímulo. A organoespecificidade e a seletividade de pantoprazol decorrem, do fato, de somente exercer plenamente sua ação em meio ácido (pH < 3), mantendo-se praticamente inativo em valores de pH mais elevados. Consequentemente, seu completo efeito farmacológico e terapêutico, somente podem ser alcançados nas células parietais secretoras de ácido. Por meio de um mecanismo de 'feedback', este efeito diminui à medida que a secreção ácida é inibida. O efeito é o mesmo se o produto for administrado por via intravenosa ou por via oral.

O aumento da concentração de gastrina ocorre rapidamente com pantoprazol. Na maioria dos casos, a administração a curto prazo não excedeu o limite máximo normal. Durante a terapia de longo prazo, a concentração de gastrina dobrou em alguns casos. Entretanto, o aumento excessivo ocorreu apenas em casos isolados. O aumento médio a moderado do número de células endócrinas específicas no estômago foi observado na minoria dos casos durante o tratamento de longo prazo ( hiperplasia adenomatóide simples). Embora os estudos realizados até o momento demonstrem a formação de precursores carcinóides ( hiperplasia atípica) ou carcinóides gástricos em animais experimentais, os mesmos não foram observados em humanos.

A influência do tratamento de longo prazo com pantoprazol por mais de 1 ano não pôde ser completamente avaliada através dos parâmetros endócrinos da tireóide, de acordo com os resultados dos estudos em animais.

Propriedades Farmacocinéticas

Depois da dissolução do comprimido gastro-resistente no intestino, o pantoprazol é absorvido rápida e completamente e a concentração plasmática máxima é alcançada mesmo após uma administração única de 20 mg.

A farmacocinética não varia após administrações única ou repetida. Na faixa de dose de 10 a 80 mg, as cinéticas plasmáticas de pantoprazol são lineares após ambas as administrações, oral e intravenosa.

A ligação de pantoprazol às proteínas plasmáticas é cerca de 98. A substância é quase que exclusivamente metabolizada no fígado. A eliminação renal representa a principal via de eliminação, cerca de 80, para os metabólitos de pantoprazol, o restante é excretado com as fezes. O principal metabólito presente tanto na urina quanto no plasma é o desmetilpantoprazol, o qual está conjugado com sulfato. A meia-vida do principal metabólito, cerca de 1,5 h, não é muito maior do que a do próprio pantoprazol.

Biodisponibilidade

Aproximadamente 2,0-2,5 h após a administração são alcançadas concentrações plasmáticas máximas em torno de 1-1,5 m g/ml, sendo que estes valores permanecem constantes após administrações múltiplas. O volume de distribuição é em torno de 0,15 l/kg e a taxa de depuração é cerca de 0,1 l/h/kg. A meia-vida de eliminação é de 1 h. Houve poucos casos de indivíduos com taxa de eliminação diminuída. Em função da ativação específica de pantoprazol na bomba de prótons da célula parietal, a sua meia-vida de eliminação não está relacionada com uma duração de ação mais prolongada (inibição da secreção ácida).

A biodisponibilidade absoluta é de 77. A ingestão concomitante de alimentos não teve nenhuma influência sobre a ASC- área sob a curva, sobre a concentração plasmática e, portanto, sobre a biodisponibilidade do pantoprazol. Somente, a variabilidade do tempo (lag-time) será aumentada pela ingestão concomitante de alimentos.

Características em grupo de pacientes especiais

Quando o pantoprazol é administrado a pacientes com função renal reduzida, como por exemplo, pacientes em diálise, nenhum ajuste de dose é necessário. Assim como para indivíduos sadios, a meia-vida do pantoprazol é curta. Somente pequenas quantidades de pantoprazol podem ser dialisáveis. Embora, a meia-vida do principal metabólito tenha sido moderadamente aumentada para 2 - 3 h, a excreção é ainda rápida e portanto, não ocorre acúmulo.

Ainda que, nos pacientes com cirrose hepática, classes A e B de acordo com a classificação de Child, os valores de meia-vida tenham aumentado para 3 a 6 h e os valores da ASC tenham sido aumentados por um fator de 3-5, a concentração plasmática máxima foi aumentada levemente por um fator de 1.3, comparando-se com indivíduos sãos.

Em voluntários idosos, a ASC e a Cmáx (concentração máxima) aumentam discretamente, quando comparadas às de indivíduos jovens; porém, estes aumentosnão são clinicamente significativos.

Indicações

Tratamento das lesões gastrointestinais leves.
Alívio dos sintomas gastrointestinais que dependam da secreção ácido-gástrica. Gastrites ou gastroduodenites agudas ou crônicas e dispepsias não-ulcerosas.
Tratamento da doença por refluxo gastroesofágico sem esofagite , das esofagites leves e na manutenção de pacientes com esofagite por refluxo cicatrizada, prevenindo as recidivas.
Profilaxia das lesões agudas da mucosa gastroduodenal, induzidas por medicamentos, como os antiinflamatórios não-hormonais.

Contra-Indicações

Pantoprazol não deve ser usado em casos de hipersensibilidade conhecida aos componentes da fórmula.

Interações Medicamentosas

Pantoprazol pode alterar a absorção de medicamentos cuja biodisponibilidade seja dependente do pH do suco gástrico, como por exemplo o cetoconazol. Isso se aplica, também, aos medicamentos ingeridos pouco tempo antes de Pantozol.

Pantoprazol é extensivamente metabolizado no fígado. Inicialmente sofre desmetilação e oxidação a sulfonas pelas sub enzimas CYP2C19 e CYP3A4 do citocromo P 450 (Fase I do metabolismo).

Como conseqüência da baixa afinidade do pantoprazol e de seus metabólitos, o hidroxipantoprazol e o hidroxipantoprazol sulfona pelas enzimas do citocromo P 450, seu potencial de interação na Fase I é limitado, o que permite que a droga saia rapidamente do retículo endoplasmático e seja subseqüentemente transferida para o citoplasma para ser conjugada com sulfato, na Fase II do metabolismo. Esta baixa afinidade resulta em predominância do metabolismo no sistema de conjugação (Fase II) que, ao contrário do sistema P 450, não é saturável e consequentemente não interativa. Esta etapa independe do sistema enzimático citocromo P 450.

A interação entre pantoprazol e outras substâncias metabolizadas na Fase I do metabolismo não pode, em princípio, ser excluída. Nos estudos sobre interações medicamentosas conduzidos até o momento, onde foram analisados os substratos de todas as famílias do citocromo P450 envolvidas no metabolismo de drogas no homem, verificou-se que pantoprazol não afeta a farmacocinética ou a farmacodinâmica da carbamazepina , cafeína, diazepam , diclofenaco , digoxina , etanol , glibenclamida , metoprolol , naproxeno , nifedipina, fenitoína, piroxicam , teofilina , e contraceptivos orais . A ingestão de antiácidos não interfere na absorção do pantoprazol. Pantoprazol não aumenta a excreção urinária dos marcadores de indução, ácido D-glucarídico e 6 ß- hidroxicortisol. Da mesma forma, as drogas investigadas não influenciaram a farmacocinética do pantoprazol.Embora não tenha sido observada, em estudos clínicos farmacocinéticos, nenhuma interação durante a administração comcomitante a femprocumona ou a varfarina , foram observados alguns casos isolados de alterações na INR(tempo de protrombina paciente/ média normal tempo de protrombina)ISI, durante o tratamento concomitante no período de pós comercialização. Consequentemente, nos pacientes que estão sendo tratados com os anticoagulantes da cumarina, é recomendada a monitorização do tempo de protrombina / INR, após o início, término ou durante o uso irregular de pantoprazol.

Não existe interação na administração concomitante de antiácidos.

Estudos de interação farmacocinética em humanos, administrando-se pantoprazol simultaneamente aos antibióticos claritromicina , metronidazol e amoxicilina , não demonstraram nenhuma interação clinicamente significativa.

Fonte: Pdamed