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Itraconazol

Artigo por Colunista Portal - Educação - quinta-feira, 28 de maio de 2009

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Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas


O itraconazol é um derivado triazólico sintético, apresenta um amplo espectro de ação.

Estudos in vitro demonstraram que o itraconazol inibe o crescimento de um amplo espectro de fungos patogênicos aos seres humanos em concentrações que variam geralmente entre = 0,025 e 0,8 mcg/mL. Estes incluem:

Dermatófitos (Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum), leveduras (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp, Trichosporon spp, Geotrichum spp, Candida spp, incluindo C. albicans, C. glabrata e C. krusei), Aspergillus spp, Histoplasma spp, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp, Cladosporium spp, Blastomyces dermatitidis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei e uma variedade de outras leveduras e fungos.

Candida glabrata e Candida tropicalis são geralmente as espécies de Candida menos susceptíveis, sendo que algumas cepas isoladas demonstraram resistência inequívoca ao itraconazol in vitro.

Os principais tipos de fungos que não são inibidos pelo itraconazol são Zygomycetes (por exemplo, Rhizopus spp, Rhizomucor spp, Mucor spp e Absidia spp), Fusarium spp, Scedosporium spp, e Scopulariopsis spp.

Estudos in vitro demonstraram que o itraconazol inibe a síntese do ergosterol em células fúngicas. O ergosterol é um componente vital da membrana celular dos fungos. A inibição da sua síntese tem como última conseqüência um efeito antifúngico.

Propriedades Farmacocinéticas

Características farmacocinéticas gerais


A farmacocinética do itraconazol tem sido investigada em indivíduos sadios, populações especiais e em pacientes após dose única ou múltipla. Em geral, o itraconazol é bem absorvido. Os picos de concentração plasmática são atingidos 2 a 5 horas após administração oral. O itraconazol sofre metabolismo hepático extenso e origina diversos metabólitos. O principal metabólito é o hidróxi-itraconazol, cuja concentração plasmática é aproximadamente o dobro do fármaco inalterado. A meia-vida terminal do itraconazol é cerca de 17 horas após uma dose única e aumenta para 34 a 42 horas com doses repetidas. A farmacocinética do itraconazol é caracterizada pela não-linearidade e, conseqüentemente, demonstra acúmulo plasmático após administração de doses múltiplas. As concentrações no estado estacionário são atingidas em 15 dias, com valores de Cmáx de 0,5 mcg/mL, 1,1 mcg/mL e 2,0 mcg/mL que correspondem à administração oral de 100 mg dose única, 200 mg dose única e 200 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Uma vez terminado o tratamento, a concentração plasmática de itraconazol diminui a uma concentração quase indetectável em 7 dias. O 'clearance' do itraconazol diminui em doses maiores devido ao mecanismo de saturação do seu metabolismo hepático. O itraconazol é excretado como metabólito inativo na urina (~35%) e nas fezes (~54%).

Absorção

O itraconazol é rapidamente absorvido após a administração oral. Picos de concentração plasmática do fármaco inalterado são obtidos 2 a 5 horas após a administração de uma dose oral. A biodisponibilidade absoluta observada de itraconazol é cerca de 55% e é máxima quando as cápsulas são ingeridas imediatamente após uma refeição completa.

Distribuição

A maior parte do itraconazol disponível no plasma está ligada à proteína (99,8%), sendo a albumina a principal proteína de ligação (99,6% para o hidróxi-metabólito). Também há afinidade considerável por lipídios. Apenas 0,2% do itraconazol presente no plasma está na forma livre. O itraconazol está distribuído em um volume corpóreo aparentemente grande (~700L), sugerindo extensiva distribuição nos tecidos: as concentrações encontradas nos pulmões, rim, fígado, ossos, estômago, baço e músculos foram 2 a 3 vezes maiores do que as concentrações correspondentes no plasma. A proporção plasmática encontrada no cérebro em relação ao plasma foi de aproximadamente 1.

A captação nos tecidos queratinizados, particularmente na pele, mostrou ser até 4 vezes maior do que no plasma.

Metabolismo

O itraconazol é extensivamente metabolizado no fígado, transformando-se em grande número de metabólitos. O principal metabólito é o hidróxi-itraconazol, que apresenta, in vitro, uma atividade antifúngica comparável à do itraconazol. As concentrações plasmáticas do hidróxi-metabólito são aproximadamente duas vezes em relação àquelas do itraconazol.

Como demonstrado nos estudos in vitro, CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo do itraconazol.

Excreção

Cerca de 35% do itraconazol é excretado através de metabólitos inativos na urina em uma semana e cerca de 54% é excretado com as fezes. A excreção renal do fármaco não-metabolizado é menor do que 0,03% da dose ingerida, ao passo que a excreção fecal do fármaco inalterado varia entre 3 e 18% da dose administrada. Como a redistribuição do itraconazol a partir dos tecidos queratinizados é aparentemente desprezível, a eliminação do itraconazol destes tecidos está relacionada à regeneração epidérmica. Ao contrário do plasma, a concentração na pele permanece por 2 a 4 semanas após o término de um tratamento de 4 semanas de duração e na queratina das unhas - onde o itraconazol pode ser detectado já com uma semana de tratamento - por, pelo menos, seis meses após o final de um tratamento de 3 meses.

Indicações

O itraconazol é indicado para o tratamento das seguintes patologias:

- Indicações ginecológicas: candidíase vulvovaginal.

- Indicações dermatológicas / oftalmológicas: pitiríase versicolor, dermatomicoses, ceratite micótica e candidíase oral. Onicomicoses causadas por dermatófitos e/ou leveduras.

- Micoses sistêmicas: aspergilose e candidíase sistêmicas, criptococose (incluindo meningite criptocócica), histoplasmose, esporotricose, paracoccidioidomicose, blastomicose e outras micoses sistêmicas e tropicais de incidência rara.

Contraindicações

O itraconazol é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade ao fármaco ou aos excipientes da formulação.

- substratos metabolizados pelo CYP3A4 que podem prolongar o intervalo QT, por exemplo, astemizol, cisaprida, dofetilida, levacetilmetadol (levometadil), mizolastina, pimozida, quinidina, sertindol e terfenadina são contraindicados. A co-administração pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas destes substratos, que pode levar ao prolongamento do intervalo QT ea raras ocorrências de Torsade de Pointes;

- inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pela CYP3A4 como a lovastalina e a sinvastatina;

- triazolam e midazolam oral;

- alcalóides derivados do Ergot como diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina).

O Itraconazol não deve ser administrado durante a gravidez (exceto nos casos de risco de vida).

Mulheres férteis que estão utilizando Sporanox® devem tomar precauções contraceptivas. A contracepção efetiva deve ser continuada até o próximo período menstrual após o término do tratamento com itraconazol.
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