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Gabapentina

Artigo por Colunista Portal - Educação - terça-feira, 1 de janeiro de 2008

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Estudos in vitro com Gabapentina radiomarcada
Estudos in vitro com Gabapentina radiomarcada
NEURONTIN - PROGRESSE


Mecanismo de Ação
A Gabapentina é o ácido 1-(aminometil) ciclohexanoacético. A Gabapentina está estruturalmente relacionada ao neurotransmissor GABA (ácido gama-aminobutírico), mas o seu mecanismo de ação difere do de várias outras drogas que interagem com as sinapses GABA, inclusive o valproato, os barbitúricos, as benzodiazepinas, os inibidores do GABA transaminase, os inibidores de captação do GABA, os agonistas do GABA e as pró-drogas do GABA.

Estudos in vitro com Gabapentina radiomarcada caracterizaram um novo local de ligação peptídica, no tecido cerebral do rato, incluindo o neocórtex e o hipocampo, que pode estar relacionado com a atividade anticonvulsivante da Gabapentina e dos seus derivados estruturais. Entretanto, a identificação e a função do local de ligação da Gabapentina ainda devem ser melhor elucidadas.

A Gabapentina, em concentrações clínicas relevantes, não se liga a receptores cerebrais de outros fármacos ou de neurotransmissores comuns, incluindo receptores de GABAA, GABAB, benzodiazepina, glutamato, glicina ou N-metil-d-aspartato.

Farmacocinética e metabolismo
A Gabapentina não interage com os canais de sódio in vitro e, portanto, difere da fenitoína e da carbamazepina. A Gabapentina reduz parcialmente as respostas ao agonista do glutamato N-metil-d-aspartato (NMDA) em alguns sistemas de testes in vitro, mas somente em concentrações maiores que 100 mcM, que não são alcançadas in vivo. A Gabapentina reduz levemente a liberação de neurotransmissores monoamina in vitro.

A administração da Gabapentina a ratos aumenta o turnover do GABA em várias regiões do cérebro, de modo semelhante ao valproato de sódio, embora em diferentes regiões do cérebro. A relevância destas várias ações da Gabapentina para o seu efeito anticonvulsivante ainda não foi estabelecida. Em animais, a Gabapentina penetra rapidamente no cérebro e previne crises convulsivas por eletrochoque máximo, de convulsivantes químicos incluindo inibidores da síntese do GABA, e em modelos genéticos de convulsões.

A biodisponibilidade de Gabapentina não é proporcional à dose. Isto é, quando a dose é aumentada, a biodisponibilidade diminui. Após administração oral, os picos de concentração plasmática de Gabapentina são observados em 2 a 3 horas. A biodisponibilidade absoluta de Gabapentina é de aproximadamente 60%. A alimentação, incluindo dietas ricas em gorduras não tem efeito sobre a farmacocinética da Gabapentina. A eliminação da Gabapentina do plasma é melhor descrita pela farmacocinética linear. A meia-vida de eliminação da Gabapentina independe da dose e dura, em média, 5 a 7 horas. A farmacocinética da Gabapentina não é afetada por administrações repetidas e o estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas é previsível, a partir de dados de dose única.

Embora as concentrações plasmáticas da Gabapentina nos ensaios clínicos tenham estado geralmente entre 2 mcg/ml e 20 mcg/ml, tais concentrações não permitem prever segurança ou eficácia. As concentrações plasmáticas são proporcionais às doses, em níveis de 300 mg ou de 400 mg, dadas a cada 8 horas.

A Gabapentina não se liga a proteínas plasmáticas e tem um volume de distribuição de 57,7 litros. Em pacientes com epilepsia, as concentrações de Gabapentina no líquor são aproximadamente 20% das concentrações plasmáticas correspondentes em estado de equilíbrio. A Gabapentina é eliminada exclusivamente por excreção renal. Não há evidência de metabolismo no homem. A Gabapentina não induz enzimas oxidase de funções hepáticas mistas, responsáveis pelo metabolismo de drogas.

Em pacientes idosos, e em pacientes com insuficiência renal, o clearance plasmático da Gabapentina está reduzido. A constante de eliminação, o clearance plasmático e o clearance renal da Gabapentina são diretamente proporcionais ao clearance da creatinina. A Gabapentina é eliminada do plasma por hemodiálise. Recomenda-se um ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal ou submetidos a hemodiálise.


Indicações
Gabapentina é indicado como terapia adjuvante, junto com drogas antiepilépticas padrões, em pacientes que não obtiveram controle adequado das crises com estas drogas usadas isoladamente ou em combinação. A eficácia foi estabelecida em pacientes com crises parciais que são refratários aos anticonvulsivantes padrões ou que não toleram as doses terapêuticas destas drogas. Em estudos clínicos controlados com placebo, a Gabapentina, quando adicionada à terapia antiepiléptica vigente, foi eficaz no controle tanto de crises simples, como de crises complexas parciais, tendo sido particularmente eficaz no controle de crises convulsivas tonicoclônicas secundariamente generalizadas.


Contraindicações
Gabapentina está contraindicado em pacientes que demonstraram hipersensibilidade à Gabapentina ou a componentes do produto.


Precauções
Gerais: Embora não haja evidência de crises de rebote com a Gabapentina, a suspensão abrupta da administração de anticonvulsivantes em pacientes epilépticos pode precipitar um estado epiléptico. Quando, na opinião do clínico responsável, houver necessidade de uma diminuição de dose, de uma interrupção do tratamento ou de substituição por medicação anticonvulsivante alternativa, isto deve ser feito gradualmente, durante uma semana no mínimo. A Gabapentina geralmente não é considerada eficaz no tratamento de crises de ausência. Exames laboratoriais: Foram relatadas leituras falso positivas no teste Ames N-Multistix SG®, quando a Gabapentina foi adicionada a outras drogas anticonvulsivantes. Para se determinar a proteinúria, recomenda-se o procedimento mais específico de precipitação do ácido sulfossalicílico.


Carcinogênese, mutagênese e diminuição da fertilidade
A Gabapentina foi administrada na dieta a camundongos, nas doses de 200, 600 e 2.000 mg/kg/dia e a ratos, nas doses de 250, 1.000 e 2.000 mg/kg/dia, durante dois anos. Foi observado um aumento estatisticamente significativo da incidência de tumores pancreáticos de células acinosas, apenas em ratos machos e na dose mais alta. Os picos plasmáticos do fármaco em ratas, na dose de 2.000 mg/kg/dia, são 10 vezes maiores que as concentrações plasmáticas em humanos, que receberam a dose de 3.600 mg/dia.

Os tumores pancreáticos de células acinosas, nos ratos machos, são de baixo grau de malignidade, não afetaram a sobrevida, não geraram metástases ou invadiram tecidos vizinhos e foram semelhantes aos vistos nos controles.

A relevância destes tumores pancreáticos de células acinosas em ratos machos, em relação a um risco carcinogênico em humanos, não é conhecida. A Gabapentina não demonstrou potencial genotóxico. Ela não foi mutagênica in vitro, em testes padrões empregando células de mamíferos ou bacterianas.

A Gabapentina não induziu aberrações estruturais dos cromossomos em células de mamíferos in vitro ou in vivo e não induziu a formação de micronúcleos na medula óssea de hamsters. Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou sobre a reprodução em ratos, em doses de até 2.000 mg/kg (aproximadamente 5 vezes a dose humana diária máxima em uma base de mg/m2).


Uso na gravidez
A Gabapentina não aumentou a incidência de malformações, quando comparada aos controles, na prole de camundongos, ratos, ou coelhos em doses de até 50, 30 e 25 vezes, respectivamente, a dose humana diária de 3.600 mg (quatro, cinco ou oito vezes, respectivamente, a dose diária humana de uma base em mg/m2). Contudo, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas ao fato de que estudos de reprodução em animais não são sempre predictivos da resposta humana, esta droga deve ser usada durante a gravidez somente se o potencial de benefício ao paciente justificar o potencial de risco ao feto.

A Gabapentina induziu a uma ossificação tardia do crânio, vértebras, membros anteriores e posteriores em roedores, indicativa de atraso do crescimento fetal. Estes efeitos ocorreram quando fêmeas grávidas de camundongos receberam doses orais de 1.000 ou de 3.000 mg/kg/dia durante a organogênese e em ratas nas quais foram administrados 500, 1.000, ou 2.000 mg/kg antes e durante o acasalamento e durante toda a gestação.

Estas doses são aproximadamente 1 a 5 vezes a dose humana de 3.600 mg em uma base de mg/m2. Nenhum efeito foi observado em fêmeas grávidas de camundongos que receberam 500 mg/kg/dia (aproximadamente metade da dose diária humana em uma base de mg/m2).

Uma incidência aumentada de hidroureter e/ou hidronefrose foi observada em ratas que receberam 2.000 mg/kg/dia em um estudo geral de reprodução e de fertilidade, 1.500 mg/kg/dia em um estudo de teratologia, e 500,1.000 e 2.000 mg/kg/dia em um estudo perinatal e pós-natal.

O significado destes achados é desconhecido, mas eles foram associados com retardo no desenvolvimento. Estas doses são também aproximadamente 1 a 5 vezes a dose humana de 3.600 mg em uma base de mg/m2. Em um estudo de teratologia com coelhos, uma incidência aumentada de perda fetal pós-implantação, ocorreu em doses de 60, 300 e 1.500 mg/kg/dia durante a organogênese. Estas doses são aproximadamente 1/4 a 8 vezes a dose diária humana de 3.600 mg em uma base de mg/m2.


Uso em mães que estão amamentando
A Gabapentina é excretada no leite humano. Como o efeito em lactentes é desconhecido deve-se ter cuidado quando a Gabapentina for administrada a lactantes. A Gabapentina deve ser usada somente quando os benefícios superarem claramente os riscos. Uso pediátrico: Ainda não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade. Uso geriátrico: 59 pacientes com idade acima de 65 anos receberam Gabapentina. Os efeitos colaterais relatados entre esses pacientes não diferiram dos tipos relatados por indivíduos mais jovens. Para pacientes com função renal comprometida, a dose deve ser ajustada (ver posologia).


Interações medicamentosas
Não foi observada interação entre a Gabapentina e fenobarbital, fenitoína, ácido valpróico ou a carbamazepina. A farmacocinética da Gabapentina, no estado de equilíbrio, é similar para voluntários sadios e para pacientes epilépticos, que recebem estas medicações antiepilépticas. A coadministração de Gabapentina com anticoncepcionais orais, contendo noretindrona e/ou etinilestradiol, não influencia a farmacocinética, em estado de equilíbrio, de quaisquer dos componentes. A co-administração da Gabapentina com antiácidos contendo alumínio e magnésio reduz a biodisponibilidade da Gabapentina em cerca de 20%. É recomendado que a Gabapentina seja administrada duas horas após a administração de antiácidos. A excreção renal da Gabapentina não é alterada pela probenecida. Quando a Gabapentina é coadministrada com cimetidina, há uma pequena diminuição da excreção renal da Gabapentina que não se espera ser de importância clínica.


Reações adversas
A segurança da Gabapentina foi avaliada em mais de 2.000 indivíduos e pacientes e foi bem tolerada. Deste total, 543 pacientes participaram de ensaios clínicos controlados. Como a Gabapentina tem sido quase sempre administrada em associação com outros fármacos antiepilépticos, não foi possível determinar qual(is) fármaco(s) foi(ram) responsável(is) pela reação adversa. Incidência em ensaios clínicos controlados. Nestes estudos, tanto a Gabapentina quanto o placebo foram acrescidos ao tratamento com fármacos antiepilépticos, que o paciente já vinha utilizando. As reações adversas mais frequentes foram relatadas como sendo leves a moderadas.


Outras reações adversas observadas durante todos os ensaios clínicos
Os eventos que ocorreram em pelo menos 1% dos participantes do estudo com epilepsia, que receberam Gabapentina como tratamento adicional, em qualquer estudo clínico e que não foram descritos na seção anterior, como sinais e sintomas que ocorreram com frequência, durante os estudos controlados comparativos com placebo, são resumidos a seguir. Organismo como um todo: Astenia, mal-estar, edema facial. Sistema cardiovascular: Hipertensão. Sistema digestivo: Flatulência, anorexia, gengivite. Sistema sanguíneo e linfático: Púrpura, mais frequentemente descrita como abrasões resultantes de traumatismo físico. Sistema musculoesquelético: Artralgia. Sistema nervoso: Vertigem, hipercinesia, aumento, diminuição ou ausência de reflexos, parestesia, ansiedade, hostilidade. Sistema respiratório: Pneumonia. Sistema urogenital: Infecção do trato urinário. Órgãos dos sentidos: Visão anormal, mais frequentemente descrita como um distúrbio da visão. Experiência pós-marketing: Mortes súbitas inexplicadas foram relatadas sendo que a relação causal com Gabapentina não foi estabelecida. Os eventos adversos adicionais pós-marketing relatados incluem pancreatite, eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, flutuação da glicose sanguínea em pacientes com diabetes e testes da função hepática elevados.


Interrupção do tratamento por reações adversas
Aproximadamente 7% de mais de 2.000 voluntários sadios e pacientes com epilepsia, espasticidade ou enxaqueca, que receberam Gabapentina em estudos clínicos, interromperam o tratamento devido aos eventos adversos. Em todos os estudos clínicos, os eventos que ocorreram com maior freqüência e que contribuíram para a interrupção do tratamento com a Gabapentina, incluíram sonolência, ataxia, tontura, fadiga, náusea e/ou vômito. Quase todos os participantes tiveram queixas múltiplas e nenhuma delas pôde ser caracterizada como primária.


Posologia
Gabapentina é recomendado para adultos e para crianças com mais de 12 anos de idade. Gabapentina é administrado por via oral, junto ou longe das refeições. Em ensaios clínicos, a faixa de dosagem eficaz foi de 900 a 1.800 mg/dia. O tratamento pode ser iniciado administrando-se 300 mg, três vezes ao dia no 1º dia, ou ajustando-se a dose conforme descrito a seguir:


Esquema de dosagem


Dose Dia 1 Dia 2 Dia 3

900 mg 300 mg 300 mg 300 mg
(1 x dia) (2 x dia) (3 x dia)
1.200 mg 400 mg 400 mg 400 mg
(1 x dia) (2 x dia) (3 x dia)



Dose de manutenção
Dose Esquema

900 mg 300 mg (3 vezes ao dia)
1.200 mg 400 mg (3 vezes ao dia)
1.800 mg 2 x 300 mg (3 vezes ao dia)
2.400 mg 2 x 400 mg (3 vezes ao dia)

Depois disso, a dose pode ser aumentada em três doses igualmente divididas até um máximo de 2.400 mg. Doses de até 3.600 mg/dia foram bem toleradas em estudos clínicos abertos e em longo prazo. O intervalo máximo entre doses, no esquema de três doses por dia, não deve ser superior a 12 horas. Recomenda-se ajustar a dose nos pacientes com função renal comprometida ou nos que estão submetidos à hemodiálise.

Superdosagem - Uma dose letal oral de Gabapentina não pôde ser identificada em camundongos e ratos, que tomaram doses de até 8.000 mg/Kg. Os sinais de toxicidade aguda em animais incluem ataxia, respiração difícil, ptose, hipoatividade ou excitação. Não foi observada toxicidade aguda, com risco de vida, com superdoses de Gabapentina de até 49 g. Os sintomas da superdosagem incluíram tontura, visão dupla, fala indistinta, sonolência, letargia e diarreia leve. Todos os pacientes se recuperaram totalmente com cuidados de suporte. A redução da absorção de Gabapentina em doses maiores pode limitar a absorção do fármaco quando superdoses são ingeridas e, consequentemente, minimizar a toxicidade causada por superdoses. Embora a Gabapentina possa ser removida por hemodiálise, a experiência anterior mostra que isto geralmente não é necessário. Entretanto, em pacientes com insuficiência renal severa, a hemodiálise pode ser necessária.

NEURONTIN (Parke-Davis)
Cada cp contém: 400 mg de Gabapentina
PROGRESSE (Biosintética)
Cada cp contém:300 mg de Gabapentina



Fonte: Dr Geraldo José Ballone (site PsiqWeb)


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