Esteróides Anabolizantes II

A natureza química altamente hidrofóbica dos hormônios esteróides não permite que estes se dissolvam facilmente nos fluidos extracelulares, sendo então transportados na circulação sistêmica por proteínas carreadoras específicas até os tecidos-alvo.

            Observando-se a figura 2, temos que com a chegada a esses tecidos, os hormônios passam através das membranas plasmáticas das células-alvo por difusão simples (1), ligando-se a receptores específicos, que podem estar no citoplasma (onde se encontra a maioria dos receptores de esteróides) ou no núcleo dessa células.

            A ligação do hormônio desencadeia alterações na conformação das proteínas receptoras (permitindo a formação de dímeros no núcleo com outros complexos do mesmo tipo), de forma que estas conseguem se ligar a sequências de DNA altamente específicas, denominadas elementos de resposta a hormônio (do inglês HRE - hormone response element)

(2). Com a ligação do dímero hormônio-receptor ao HRE, passa a ocorrer então a expressão gênica (mecanismo de transcrição de DNA a RNA-m no núcleo, e tradução do RNA-m, por ribossomos, a proteínas no citoplasma) dos genes específicos adjacentes ao HRE (3 e 4).  Assim, constata-se a interação de hormônios esteróides com receptores intracelulares, que apresentam vários domínios funcionais, responsáveis pela ligação ao hormônio, ligação de alta especificidade a outras proteínas, ligação a regiões de DNA específicas e ativação da expressão gênica. Os hormônios esteróides regulam uma variedade de processos envolvidos no desenvolvimento, diferenciação, crescimento e adaptação a mudanças do meio interno e ambientais. Como esses hormônios são muito semelhantes entre si, isso implica na expressão de receptores também muito semelhantes, específicos para cada um deles.    

        Na tentativa de se obter um aumento do efeito anabólico com atenuação do efeito androgênico, procurou-se modificar a estrutura da testosterona, através da síntese de inúmeros compostos, como por exemplo a nandrolona e o estanozolol, conseguindo-se como resultado modificações apenas no aspecto farmacocinético dos compostos, uma vez que a nível farmacológico se tem os mesmos receptores em todos os tecidos-alvo. Os esteróides anabolizantes possuem vários usos clínicos, dentre os quais destaca-se a reposição da testosterona, nos casos em que, por algum motivo patológico, o indivíduo não seja capaz de manter níveis plasmáticos eficazes de testosterona endógena.

            Além do uso médico, os androgênios são também frequentemente utilizados em altas doses por atletas, na suposição de que aumentem o desempenho e melhorem a performance e a aparência física, o que não necessariamente ocorre em indivíduos saudáveis (Hallagan, et al. - 1989).

Portanto, o tratamento de pacientes com esteróides deve ser feito com critério, já que a administração de doses hormonais que elevam as concentrações plasmáticas em relação às usualmente observadas, pode levar à manifestação de diversos efeitos colaterais indesejados.

            Não se tem estimativa deste tipo de uso no Brasil, onde os medicamentos mais utilizados com essa finalidade são à base de testosterona, nandrolona e estanozolol, a respeito dos quais passamos a discutir alguns aspectos.

Testosterona

  A testosterona administrada por via oral é prontamente absorvida, mas apresenta baixa eficácia, já que grande parte do hormônio é metabolizado pelo fígado durante o efeito de primeira passagem. O mesmo ocorre quando a testosterona é injetada na forma de solução oleosa, sendo rapidamente absorvida, metabolizada e excretada.

            Várias formulações de testosterona foram desenvolvidas para contornar os problemas inerentes à rápida depuração observada após a administração oral ou parenteral.

            Os ésteres de testosterona são menos polares do que o esteróide livre, sendo, portanto, absorvidos de modo mais lento quando administrados por via intramuscular em veículo oleoso, ou quando administrados por via oral (no caso do undecanoato de testosterona), prolongando-se, desta forma, o tempo de intervalo entre as doses.

            De acordo com Katzung (1998) a atividade androgênica : anabólica relativa dos derivados de testosterona é de 1:1 em animais.

            Relacionamos abaixo algumas preparações à base de testosterona disponíveis:

Nandrolona - Deca-Durabolin^® (17-decanoato de nandrolona)

A nandrolona apresenta atividade androgênica : anabólica relativa variando de 1:2,5 a 1:4 (Katzung, 1998). A liberação de depósitos intramusculares ocorre por até 4 dias, numa taxa relativamente constante, após a injeção.

Estanozolol   -   Winstrol^® (estanozolol)

O estanozolol apresenta atividade androgênica : anabólica relativa variando de 1:3 a 1:6 (Katzung, 1998).

Aplicações Clínicas - Terapia de Reposição Hormonal em indivíduo do sexo masculino

A indicação terapêutica mais clara para os androgênios é a deficiência da função endócrina testicular, sendo os ésteres de testosterona os fármacos de preferência.

Distúrbios Ginecológicos

Ocasionalmente utiliza-se androgênios no tratamento de certos distúrbios ginecológicos, porém, em função dos efeitos indesejáveis em mulheres, são utilizados com extrema cautela.

Em alguns casos, os androgênios são associados, a estrogênios na terapia de reposição hormonal pós-menopausa, de modo a eliminar o sangramento endometrial que pode ocorrer quando o tratamento é feito apenas com estrógenos.

            A testosterona tem um efeito paliativo em algumas mulheres com câncer de mama. Porém, como as taxas de remissão são maiores com a terapia convencional, os androgênios não exercem um papel importante no tratamento deste distúrbio.  

Estímulo da Eritropoiese:

            A diferença no hematócrito entre homens e mulheres é o resultado de um efeito estimulatório da testosterona na formação da eritropoietina. Em função destes efeitos, os androgênios têm sido utilizados no tratamento de anemias refratárias, tanto em homens como em mulheres. A terapia androgênica também foi tentada nas anemias associadas com a insuficiência da medula óssea e insuficiência renal. Ainda não foi esclarecido se os benefícios destes tratamentos superam os efeitos adversos potenciais.  

Desempenho atlético:

           Os androgênios são utilizados por atletas na crença de melhoria do desempenho atlético. Estes hormônios promovem o crescimento muscular em adolescentes e mulheres de todas as idades (tendo o receptor androgênico como mediador), mas não se tem conhecimento das propriedades benéficas no desenvolvimento muscular, balanço nitrogenado ou desempenho atlético nos homens sexualmente maduros. Estudos bem controlados dos efeitos dos esteróides anabolizantes sobre a força e o desempenho em atletas condicionados proporcionaram resultados não conclusivos.

            A questão do efeito dos anabolizantes sobre o desempenho atlético dos homens não tem solução científica fácil, já que a acentuada incidência de efeitos colaterais nas dosagens tomadas pelos atletas acaba não permitindo estudos mais detalhados sobre a sua eficácia, sendo mal compreendidos esses efeitos decorrentes de abuso. Estudos de toxicidade a longo prazo ainda não foram realizados para qualquer um destes agentes.

            Todos os efeitos colaterais são mais comuns em mulheres e adolescentes, podendo ser de natureza virilizante, feminizante e tóxica.  

Efeitos Colaterais

            Quando utilizados por mulheres, todos os esteróides anabolizantes implicam no risco de provocar masculinização. Dentre as manifestações indesejáveis estão o crescimento de pêlos faciais, irregularidade ou ausência do ciclo menstrual, voz rouca e acne. Com a interrupção do tratamento logo na observação dos primeiros sintomas, ocorre regressão lenta do quadro observado. Com o tratamento continuado (como no uso a longo prazo na terapia de combate ao câncer de mama), também podem desenvolver-se uma calvície de padrão masculino, excessiva pilosidade corporal, e hipertrofia do clitóris.

            Pode ocorrer profunda virilização e graves distúrbios de crescimento e desenvolvimento ósseo quando os esteróides anabolizantes são utilizados por adolescentes. Esses hormônios não devem ser utilizados durante a gravidez, já que atravessam a barreira placentária e masculinizam o feto feminino.

            O uso continuado de androgênios em homens normais pode produzir azoospermia, diminuição do tamanho dos testículos e impotência, devido à inibição da secreção de gonadotrofina e conversão dos androgênios em estrogênios por aromatização, em tecidos extraglandulares (figura 1). Dessa forma, podem ocorrer efeitos colaterais feminizantes, sobretudo a ginecomastia. Também pode observar-se complicações a nível da próstata, com possibilidade de desenvolvimento de carcinoma, e estreitamento da uretra, acarretando dificuldade para urinar.

            Além desses efeitos, pode-se verificar ainda a retenção de água em associação com cloreto de sódio, responsável em grande parte pelo ganho de peso, pelo menos no tratamento a curto prazo. Nas doses utilizadas para o tratamento do hipogonadismo, a retenção de líquidos geralmente não leva a um edema detectável, mas este quadro pode vir a ser problemático quando se utiliza grandes dosagens, ou ainda no caso de indivíduos com insuficiência cardíaca congestiva, ou insuficiência renal.

            Pode ocorrer a incidência de icterícia e distúrbios de função hepática que podem evoluir para a manifestação de adenoma e carcinoma hepático, principalmente quando são administrados compostos com substituições 17a-alquil, como no caso do estanozolol.

            Quanto ao metabolismo lipídico, existe tendência à diminuição de HDL e aumento de LDL no plasma, com aumento na proporção colesterol / HDL-colesterol, com favorecimento da aterogênese, o que pode contribuir para o aumento da incidência de acidentes trombo-embólicos.

            Diversas síndromes psiquiátricas parecem ser mais frequentes em indivíduos que fazem uso de esteróides anabolizantes, variando de alterações no humor, distração e alteração de libido até confusão mental, depressão e dependência. 

            Frente à possibilidade de manifestação dos quadros descritos, portanto, pode-se concluir que os efeitos colaterais dos esteróides anabolizantes são suficientemente graves, de modo que a utilização em terapia só deve ser efetuada após a determinação das condições de risco/benefício nas situações em que se pretenda fazer uso dessas substâncias.

Bibliografia Consultada

GOODMAN & GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 9^a Edição. Rio de Janeiro: McGraw Hill,  1996. p.1068-1079.

  HALLAGAN, J.B. et al. Anabolic androgenic steroid use by athletes. N. Engl. J. Med. (321), 1989. p. 1042-1046.

  KATZUNG, B.G. Basic & Clinical Pharmacology. Seventh Edition. Stamford: Appleton & Lange, 1998.
        p.674-677.

  LEHNINGER, A.L. et al. Princípios de Bioquímica. 2^a Edição. São Paulo: Sarvier, 1995. p. 583.

  MICROMEDEX^® - Healthcare Series, vol. 103.

  RANG, H.P. et al. Farmacologia. 3^a Edição. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 1997. p.368-370.

  SMITH, E.L. et al. Bioquímica Mamíferos. 7^a Edição. Rio de Janeiro: Guanabara, 1988. p.434-441.

Fonte: Informativo CRIM / Centro Regional de Informação de Medicamentos (Iniciativa d CRF-RJ e Faculdade de Farmácia da UFRJ).  Ano I - Número 03  - Maio de 2000.